近年来，新型降糖药 DPP-4 抑制剂的地位日渐攀升，来自天津代谢病医院的陈莉明教授团队就 DPP-4 抑制剂开展的研究入选第 76 届美国糖尿病协会科学年会（ADA2016）壁报，天津代谢病医院的李春君副主任医师代表陈莉明教授团队接受了丁香园的提问，分享了有关 DPP-4 抑制剂的最新发现。
除降糖作用外，DPP-4 抑制剂还可保护肾脏与胰岛功能
DPP-4 抑制剂作为新的一代降糖药物问世不久就彰显优势，不仅体现在降糖疗效上，更多的体现了降糖以外的保护作用，如 SAVOR 研究意外发现的沙格列汀的肾脏保护作用以及临床和基础研究证实的胰岛功能保护，这些都超越了传统的降糖药物，因此 DPP-4 抑制剂在指南的地位日益攀升，无论在国际还是国内外指南已均成为一线或二线备用药物，但是 DPP-4 抑制剂降糖外保护作用的机制尚有很多未知的领域。
科研开展的缘由与主要发现
DPP-4 酶是体内广泛存在的二肽基酶，有很多的作用底物，如 GLP-1、BNP、NPY 及 SDF-1，我们众所周知的底物之一 GLP-1，也正是基于此研发出了的 DPP-4 抑制剂这一类降新型的糖药物。
注射用的 GLP-1 类似物如我们国内应用比较多的利拉鲁肽、艾塞那肽，应用后无论降糖疗效还依赖于 GLP-1 的保护作用，理论上都应该高于提高生理水平 GLP-1 的 DPP-4 抑制剂，但多项大型的关于临床研究都没有证实这种假设，这些都提示 DPP-4 抑制剂的降糖外保护作用可能与其他作用底物存在相关性。
正是基于对以上情况的发现与仔细思考，陈莉明教授团队开展了 DPP-4 抑制剂相关研究，研究发现：
1. 高脂饮食联合小剂量 STZ 诱导的糖尿病大鼠肾组织和胰腺组织 DPP-4 活性明显升高，导致具有保护作用的 SDF-1α（SDF-1 α，基质细胞衍生因子-1α，是多器官分泌的细胞趋化因子）水平降低。应用 DPP-4 抑制剂沙格列汀治疗 12 周后，肾和胰腺组织的 DPP-4 的活性明显被抑制，其作用底物 SDF-1α的降解减少水平相应升高。
2. 在肾脏组织，研究发现沙格列汀通过 NOX4/TGFβ信号通路可以抑制足细胞的转分化，从而降低蛋白尿。足细胞是肾小球滤过屏障的主要成分，足细胞转分化增加是糖尿病蛋白尿早期的主要病理机制。
3. 在胰腺组织，研究发现 SDF-1α 信号通路可以激活经典的促进β细胞增殖的 WNT 信号通路，体外应用抑制剂阻断 SDF-1α信号通路后，沙格列汀促进β细胞增殖的作用消失。
SDF-1 α 或能成为治疗 T2DM 并发症的特异性靶点
基础研究是为临床研究服务的，助于解释临床现象背后的机制。而研究应从临床现象入手，实验室明确机制，然后再应用于临床，遵循临床-基础-临床（bed-bench-bed）的的研究模式。
此两项研究都是基于临床现象进行机制的深入，结果表明 2 型糖尿病状态下 DPP-4 活性增加，促进 GLP-1 的降解，GLP-1 水平降低是 2 型糖尿病发病的病因之一；而组织中的 DPP-4 酶的活性增加，促进了具有保护作用的 DPP-4 酶的作用底物 SDF-1α的降解，导致组织和器官的损伤增加，因此 SDF-1α可能是 2 型糖尿病并发症的发病机制之一，如何特应性提高 SDF-1α可能成为治疗 2 型糖尿病并发症的特异性靶点。
以上基础研究也为 SAVOR 临床研究的现象提供了理论依据。
本文由许倩、张开平整理自李春君教授对丁香园提问的回答
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