低血糖是糖尿病患者口服降糖药或胰岛素治疗的常见并发症，在临床工作中应注意识别低血糖症状并分析低血糖发生的原因。来自澳大利亚 John Hunter 医院的 Tripti Joshi 医师报告了一例不明原因的反复发作低血糖病例，发表于 Diabetic Medicine 杂志。
病史资料
患者女性，24 岁，因「反复发作严重低血糖」入院。既往有「1 型糖尿病」病史 9 年（15 岁），目前使用甘精胰岛素（夜间注射 18u）联合门冬胰岛素（餐前注射 1u/15 g 碳水化合物）控制血糖。不幸的是，患者从很小就遭受了身体、精神和性虐待，18 岁以前大部分时间处于寄养状态，且在寄养期间甚至也遭受了虐待。最近一次虐待发生在 3 个月前，由于遭受了巨大的心理创伤，患者不能进食，入院前体重下降 8 kg。
此外，患者有「右髋关节滑膜肉瘤完全切除术」病史，术后无复发。但是，因担心滑膜肉瘤复发，入院时诉腹股沟有 1 小肿块。患者因「神经源性膀胱」耻骨上膀胱造口留置导尿管，并因「慢性疼痛」长期接受丁丙诺啡透皮贴剂治疗。
入院时，由于合并低血糖症，血糖为 2.5 mmol/L，患者正在接受葡萄糖静脉输注治疗。在此之前，患者甘精胰岛素剂量减半，门冬胰岛素已停用 1 天。然而，即使在葡萄糖静脉输注期间，仍有持续性严重低血糖，因此，入院后给予停用甘精胰岛素 24 小时。与此同时，持续静脉输注葡萄糖 250 ml/h，以维持血糖＞5 mmol/L。患者否认胰岛素注射过量，除拒绝骨盆检查外，其余全身体格检查未见明显异常。
注意筛查
1. 针对患者当前阶段，有多种可能的鉴别诊断，包括饥饿性低血糖、长期丁丙诺啡透皮贴剂治疗引起肾上腺皮质功能减退或垂体功能减退、以及滑膜肉瘤复发分泌胰岛素样生长因子（IGF）2 导致低血糖症等。
2. 进一步检查发现，患者尿酮体阴性，血碳酸氢盐水平正常，排除饥饿性酮症可能。晨起皮质醇水平为 532 nmol/L，促肾上腺皮质激素水平为 4.5 pmol/L（0-12），不支持临床肾上腺皮质功能减退症诊断。
3. 患者 HbA1c 水平为 31 mmol/mol（5%），支持近期反复低血糖发作。且在低血糖发作时，患者血清 C 肽和胰岛素水平却出现反常性升高，例如血糖 1.6 mmol/L 时，C 肽和胰岛素水平分别为 0.61 nmol/L (0.4-1.5) 和 35 mU/L；血糖 2.2 mmol/L 时，C 肽和胰岛素水平分别为 0.69 nmol/L 和 53 mU/L，提示高胰岛素性低血糖症。
留意细节
患者口服进食量很少，且不能耐受鼻饲，因此，给予外周中心静脉置管行全胃肠外营养补充，但置管处多次感染并诱发败血症发作，被迫中止全胃肠外营养补充治疗。患者仍旧反复低血糖发作，且即使在胃肠外营养期间也有发作。护理人员坚称对患者进行了密切观察，并否认患者私下注射胰岛素可能。
在此阶段，通过对病史的仔细审核发现 1 型糖尿病诊断也存在疑点，患者从未因高血糖危象或糖尿病酮症酸中毒入院治疗，且 1 型糖尿病确诊以后，患者 HbA1c 水平一直位于 5.4% 至 6.1% 之间。糖尿病相关抗体 GADA、IA-2A 和 ICA 均阴性。此外，患者过去曾有多次自残事件，包括 1 型糖尿病确诊前曾有胰岛素过量注射史。
将患者的低血糖血液标本送达多家不同的检测机构进行胰岛素水平检测。结果发现，患者低血糖发作时，两种检测方法得出的胰岛素水平不同，提示人为因素引起低血糖可能。同时，当患者血糖正常时，两种检测方法得出的胰岛素水平却无明显差异。最终患者在未使用任何胰岛素治疗下恢复正常并出院。
临床启示
由于不同胰岛素检测方法得出的胰岛素水平不同，该例患者极可能为人为性低血糖。
人类胰岛素分子存在两个抗原决定簇，分别为 B 链末端和 A 链 A8-A10。重组胰岛素类似物为了增强治疗效果，对 B 链氨基酸序列进行了调整。胰岛素检测使用双抗体夹心检测方法，抗原表位结构对于抗体识别至关重要，因此存在交叉反应。Architect 检测使用的是一种吖啶酯衍生物标记抗胰岛素抗体。
对于赖脯胰岛素、门冬胰岛素、赖谷胰岛素、甘精胰岛素和地特胰岛素，Architect 检测的交叉反应率分别为 77%、70%、21%、90% 和 101%。相比之下，罗氏 Elecsys/E170 检测使用的是生物素化的抗胰岛素抗体和钌标记抗胰岛素单克隆抗体，与门冬胰岛素、赖脯胰岛素、赖谷胰岛素和地特胰岛素的交叉反应率在 0-0.02% 之间。
在当前这个病例中，Architect 检测时胰岛素水平较高，代表了外源性胰岛素水平，而 Roche 检测时胰岛素水平较低，代表了内源性胰岛素水平。
总之，人为性低血糖很难确诊，典型表现为血糖水平降低，并抑制 C 肽分泌，但胰岛素水平却出现反常升高。临床医师需要了解不同检测方法的胰岛素交叉反应率。不同胰岛素检测方法相结合对于区分内源性胰岛素与多种胰岛素类似物具有重要价值。
