在 2015 年，尽管有许多新药被批准适用于成人 2 型糖尿病，但 FDA 与 EMA 仍只批准二甲双胍与胰岛素适用于儿童青少年糖尿病（年龄＜18 岁）。尽管很多儿童疾病的三期研究受到限制，但青少年 T2D 尤为突出。
国立儿童健康和人类发展研究所（NICHD）近日在 Diabetes Care 杂志发表文章就此问题进行了回顾性分析并给到了白皮书。
在这篇白皮书中，作者阐述了美国与欧洲青少年患 TAD 的人群现状，提出目前青少年 T2D 治疗的受限，并总结了在青少年 T2D 新药的研究中如何确定纳入与排除标准、如何设计研究与可能遇到的问题，以便成功完成新药的研究计划且满足儿童研究的要求。
青少年 T2D 研究面临的挑战
1. 青少年 T2D 治疗方案的受限
评估降糖药治疗的有效性与安全性的完全随机性临床试验在儿童及青少年 T2D 中尤其受限。与此完全相反的是，在成人相同的疾病，很多关于新药的有效性与安全性的研究得到了批准，治疗选择也多样。目前，仅二甲双胍和胰岛素被美国与欧洲批准用于治疗青少年 T2D。值得注意的是，关于胰岛素在儿童 T2D 使用的临床试验的关键部分至今尚未完成。
在多数青少年 T2D 早期进程中，二甲双胍能有效的控制糖化血红蛋白 HbA1c 水平接近于正常（即＜7.0%）。然而，关于青少年 2 型糖尿病的治疗选择（TODAY）的研究发现与成人相比，青少年 T2D 进展更快。在 TODAY 研究中，患者基线 HbA1c 水平为 5.9%，但接受二甲双胍单药治疗平均 11 个月后，超过 50% 的患者 HbA1c 增加到> 8.0%。然而，在 TODAY 研究中，尽管试验评估了患者的依从性，但其实际用药量并不清楚。
2. 儿童临床研究的规章制度
美国 FDA 和欧洲 EMA 要求制药公司必须阐述在药物开发的早期阶段，是如何将新的医药产品用于儿童（定义为年龄< 18 岁）。除非取得豁免，否则制药公司还必须与每个机构单独开展研究计划。多数用于儿童研究的药品必须包括两个以上的独立研究：（1）药代学（PK）/药效学（PD）的研究（确定剂量与耐受性）；（2）至少 12 周的验证药物有效性与安全性的 3 期研究，以及随后 52 周的药物安全性外延试验。
所有这些研究还包括对 10 岁以下儿童的豁免，因为 T2D 在<10 岁的儿童极为罕见。
现实情况是，即便是在美国或欧洲，很多中心的 3 期试验也难以招募到足够多的儿童患者，而其它国家的试验要求与设计则更为严格。至今，多数研究只纳入 HbA1c ≥ 7.0% 的患儿。在多数临床试验中，HbA1c 纳入标准都是低于 ≥ 6.5%，这将增加约 10% 的患儿。然而，35%-40% 的 T2D 前期患儿（HbA1c＜6.5%）仍被排除。
根据 TODAY 研究表明，经二甲双胍单药治疗有效的患儿 HbA1c 水平迅速升高，这有可能降低 HbA1c 值＜6.5% 的下限。
3. 美国学术中心参与 T2D 研究的限制
多数美国儿童 T2D 研究都是由学术中心开展的，而由产业赞助的 T2D 研究存在很多问题，难以获得学术机构的批准。主要问题包括：调查员与研究员为了监督管理而持续增长的耗时与精力。此外，纳入的合适患者数量较少，也是儿童 T2D 研究难以解决的障碍之一。其中一个可能的解决办法就是多中心共享人员、基础设施与不同学科的其它资源等。
医学学术中心历来喜欢把有限的学术精力放在产业赞助的临床试验中，而非由 NIH 资助的研究员本身发动的试验。而今天，NIDDK 赞助的 TODAY 研究为此提供了一个很好的例子。在该研究中，共享了 15 个临床中心的 1200 例 T2D 病程＜2 年的青少年患者，纳入 699 例患儿，随机进行试验。与此相比，产业赞助的儿童 T2D 试验纳入了很多临床中心，但完成试验的患儿数量很少。
除此之外：（1）诊所的 T2D 患儿（年龄低于 18 岁）通常少于 ≤ 50 例；（2）患儿及家庭缺乏参与研究的兴趣；（3）入选的标准严格；（4）排除已经使用过或正在使用二甲双胍的患儿；（5）报销的比例不足。这些因素都影响着当前研究。
新型研究方法与设计
1.「外推」的概念
EMA 与 FDA 都已经定义了医药产品功效的「外推」的概念与必要条件（即：如何从成年患者外推到儿童患者）。一般而言，能允许「外推」的疾病必须有足够多的相似人群。此外，必须证实成年患者与患儿具有相似的药效与暴露-反应的关系。尽管成年患者与儿童患者的胰岛素抵抗与进展性β细胞功能障碍的基本病理生理相似，但通过 TODAY 研究显示，儿童患儿接受二甲双胍单药治疗的失败率明显高于预期，这可能表明儿童的β细胞功能恶化更快。
此外，由于青春期荷尔蒙分泌的变化，伴肥胖的 T2D 患儿比成年患者更易发生胰岛素抵抗。因此，EMA 与 FDA 认为，青少年患儿与成年患者 T2D 的相似处不能用来完全外推药品在患儿的功效。
2. 青少年 T2D 的药物 PK 与 PD 研究
儿童疾病研究的 1 期临床试验标准程序是：基于药物的吸收、分布、代谢、排泄等影响因素，评估药物的 PK 及 PD。药物暴露值可通过计算药物浓度曲线下面积与峰值药物浓度的关系得出。此外，还必须评估药物 PK 在整个青少年发展过程中的影响，了解其有效性与安全性。
另一种替代方法是通过较少的样本建立模型、仿真预测药物的暴露与剂量，计算药物 PK，评估该儿童研究的药物有效性与安全性。该方法正在被 FDA 所接受，能显著减少时间与成本。
3. 关键性随机临床试验的设计新思路
EMA 与 FDA 认识到，为了解决儿童 T2D 研究的可行性与招募问题，需要创新研究的设计方法。2013 年，英国剑桥的实验方法学研究中心的 James Wason 教授在 EMA 会议上提出了一个新方法，即通过美国、欧洲、澳大利亚及其它地方的儿童糖尿病学术中心的独立网络，开展多代理/多公司联合的临床试验。出于监管目的，研究的设计只会测试每一种新的治疗方案相比对照治疗方案的疗效，以确保研究的安全性与有效性。
4. 患者纳入标准的扩大
一般来说，发病年龄在 21 岁甚至 25 岁之前的患者很少被纳入 T2D 成人研究中。2013 年 2 月，在 EMA 会议上，EMA 表示：「年轻人的行为学更像青少年，而非成人」。但值得注意的是，医学器械的儿童研究年龄上限通常认为是 21 岁。
5. 研究的新型组织结构
儿童 T2D 新药临床试验的制订与实施需要新型的组织结构，包括：制药公司、儿童糖尿病研究中心的研究员与监管机构，所有这些利益关系者的密切合作才能保障研究的顺利进行。在美国，NIH 可担任引导者的角色。
白日梦或未来的现实
最后，该白皮书的作者认为，需要进行合适的研究来确保这些药物在青少年 T2D 使用的安全性与指征，而不提倡这些药品在儿童的适应证外使用。
