2016 年 AACE/ACE2 型糖尿病综合管理的共识

2016 年 1 月，美国临床内分泌医师协会（AACE）联合美国内分泌学会（ACE）发布了最新 2 型糖尿病综合管理共识声明，该管理指南全文发表于 1 月份的 Endocrine Practice 杂志上。

该指南主要内容包括：2 型糖尿病综合管理原则、生活方式管理、超重 / 肥胖、糖尿病前期、2 型糖尿病药物治疗、胰岛素治疗、血压和血脂管理，现就后 4 项内容作简要阐述。

T2D 的药物治疗 

T2D 患者需要综合年龄、共患疾病、低血糖风险等因素，制定个体化血糖控制目标。未合并其他严重疾病，低血糖风险低的患者，HbA1c 目标为 ≤ 6.5%；合并其他严重疾病、存在低血糖风险的患者，HbA1c 目标为 6.5%-8%。

ADVANCE 研究发现同标准降糖组相比，HbA1c＜6.5% 的强化降糖组患者肾病发病风险显著下降。ACCORD 研究也发现强化降糖可以显著延缓视网膜病变、肾病、神经病变的发病和/或进展。需要注意的是 ACCORD 试验入选的中老年患者病程长，HbA1c 基线＞8.5%，CVD 风险高或已确诊患 CVD，这些患者随机接受强化降糖治疗（HbA1c 目标＜6.0%），导致死亡率升高。

在 ACCORD 研究中，虽然标准治疗组低血糖相关死亡的风险比更高，但强化治疗组中因严重低血糖死亡的病例可能构成了大部分的超额死亡率。心血管自主神经病变可能是预测心血管疾病发生风险的有效指标，如果同时患有周围神经病变，CVD 和死亡率的相对危险度（OR）升高到 4.55。

根据以上证据证明降糖治疗需要制定个体化的血糖目标。对于近期新发 T2D、无 CVD 成年患者，治疗过程中如果没有频繁发生低血糖或其他严重事件，将 HbA1c 控制在 6.0-6.5% 可能降低微血管和大血管并发症的发病风险。老年人或低血糖高危人群降糖目标应该选择更宽松的 HbA1c 范围。

HbA1c 7-8% 适用于合并严重低血糖、疾病晚期、终末期肾病、大血管并发症或多种并发症患者，也适用于强化治疗后仍有多饮、多尿、多食等高血糖症状，HbA1c 难以达标的长期 T2D 患者。因此，应该根据患者的治疗目标、年龄和其他限制因素来选择合适的降糖药物，分析每一种药物的利弊。不论选择何种治疗，患者必须规律随访并维持血糖处于目标范围。

医师在为患者选择降糖药物时应考虑每一种药物特征，了解美国 FDA 批准的各种抗糖尿病药物的药品说明书。

1. 二甲双胍。药物特征：发生低血糖风险低，可以轻度减轻体重，2000-2500 mg/d 为最佳降糖剂量。同磺脲类药物相比，二甲双胍不仅长效，还有心血管保护作用。由于二甲双胍可以导致乳酸酸中毒，FDA 处方信息强调，在血清肌酐男性＞1.5 mg/dL、女性＞1.4 mg/dL 时，或肌酐清除率异常情况下禁止使用二甲双胍。事实上二甲双胍使用者发生乳酸酸中毒的危险极低，FDA 处方信息可能会阻碍许多患者从二甲双胍治疗中获益。

最新慢性肾病（CKD）指南建议如果估算肾小球滤过率＜30 mL/min/1.73m2，建议停止使用二甲双胍。AACE 指南提到处在 3B、4 或 5 期 CKD 患者禁用二甲双胍。有 16% 使用者会出现维生素 B12 吸收不良和/或缺乏，引起贫血和周围神经病，因此服药期间应该定期监测维生素 B12 水平，并及时补充。

2. GLP-1 受体激动剂。药物特征：能够有效降低 HbA1c，同时减轻体重、降低血压，有多种药物可供选择。GLP-1 受体激动剂低血糖风险低，可以减小空腹和餐后血糖波动。有甲状腺髓样癌或多发性内分泌肿瘤综合征 2 型病史或家族史的人群禁用。肌酐清除率＜30 mL/min 时禁用艾塞那肽。目前尚无研究证实肠促胰岛素类药物可能导致胰腺癌，但是既往有胰腺炎病史患者慎用 GLP-1 受体激动剂，急性胰腺炎患者要停止使用该药。某些 GLP-1 受体激动剂有延缓胃排空作用，使用初期尤为明显，因此患有胃轻瘫或严重胃食管返流疾病人群应该调整药物剂量，在密切监视下使用。

3. 钠-葡萄糖同向转运体 2（SGLT-2）抑制剂。药物特征：通过增加尿糖排泄而发挥降低 HbA1c、减轻体重和降低收缩压作用。Empagliflozin 能够显著降低全因死亡率和心血管死亡率，降低住院期间心衰的发病风险，可能有心血管保护作用。SGLT-2 抑制剂增加生殖器霉菌感染，轻度增加 LDL-C 水平，并且由于自身作用机制在 eGFR＜45 mL/min/1.73m2 时无效。排尿增加可能引起脱水和低血压。临床研究发现使用 canagliflozin 和 dapagliflozin 患者骨折危险增加。药物上市后有报道称 SGLT-2 抑制剂可以引起 T1D 和 T2D 患者发生「血糖正常」糖尿病酮症酸中毒（euglycemic DKA）。2015 年 10 月 AACE/ACE 工作组总结证据后认为 SGLT-2 抑制剂很少引起 DKA，建议不更改其药物说明。

4. 二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂。药物特征：主要通过抑制 DPP-4 活性、提高 GLP-1 和其他肠促胰岛素水平而发挥降糖作用，同时刺激血糖依赖性胰岛素合成和分泌，抑制胰高血糖素分泌，适度降糖，减轻体重，低血糖发生风险低。DPP-4 抑制剂可以分别同二甲双胍、SGLT-2 抑制剂或噻唑烷二酮制成复方制剂。除利格列汀以外，其余 DPP-4 抑制剂均通过肾脏排泄，因此在肾功能不全使用时需要调整药物剂量。尽管 DPP-4 抑制剂与胰腺炎之间的关系尚无定论，但有胰腺炎病史患者仍需慎用此药。

5. 噻唑烷二酮（TZDs）。药物特征：唯一一种直接降低胰岛素抵抗的降糖药，降糖作用强且长效，低血糖发生风险低。吡格列酮可能具有 CVD 保护作用，而罗格列酮对 CVD 无影响。TZD 引起体重增加、绝经妇女和老年人骨折风险升高、慢性水肿或心衰危险增加等副作用，限制了 TZD 在临床的使用。如果采用合适剂量（如 ≤ 30 mg），可以减轻吡格列酮的不良反应。已经证实 TZD 不会引起膀胱癌。

6. α葡萄糖苷酶抑制剂（AGIs）。药物特征：适度降低 HbA1c 水平，发生低血糖风险低。临床研究显示 AGIs 对糖耐量减低、糖尿病患者有心血管保护作用。腹胀、腹泻、排气增加等副作用限制了 AGIs 在美国的使用。CKD 患者应慎用。

7. 磺脲类（SFUs）胰岛素促泌剂。药物特征：降糖作用强，持续时间短，增加体重，是非胰岛素类降糖药物中低血糖发生风险最高的药物，需要注意心血管安全性。另一种胰岛素促泌剂格列奈类（GLN），半衰期短、起效快，低血糖发生风险低于 SFUs。

8. 考来维仑。药物特征：一种胆汁酸螯合剂（BAS），适度降低血糖、降低 LDL-C，不引起低血糖。由于降糖和降脂作用微弱，10% 使用者出现胃肠道不耐受（便秘和消化不良），使其临床应用受限。另外高甘油三酯患者使用考来维仑会进一步提高甘油三酯水平。

9. 溴隐亭。药物特征：一种多巴胺受体激动剂，轻度降糖作用，无低血糖风险。可引起恶心和体位性低血压，不能与抗精神病药物合用。溴隐亭可能降低心血管事件发生率。

对于近期新发 T2D 或轻度高血糖患者（HbA1c＜7.5%），建议选择改善生活方式联合降糖药物治疗。首选二甲双胍，还可选择 GLP-1 受体激动剂，SGLT-2 抑制剂，DPP-4 抑制剂和 TZDs。AGIs，SFUs 和胰岛素促泌剂也可用于单药治疗。

单药治疗（包括胰岛素）血糖不达标患者可以联合应用二甲双胍。HbA1c＞7.5% 患者治疗初期首选二甲双胍联合其他降糖药物、改善生活方式。不能耐受二甲双胍患者选择作用机制互补的 2 种降糖药物联合应用。

尽管三线药物降糖作用逊于一线、二线药物，但三联药物合用可能安全地增强降糖作用。对于 HbA1c＞9%、有糖尿病症状的患者选择胰岛素治疗获益更多，但对无明显症状的患者联合使用 2 种降糖药物，从最大剂量开始，当血糖下降时逐渐减小剂量直至维持剂量。强化治疗应该包括强化生活方式治疗和减重治疗。

某些患者在治疗过程中发生不良反应风险较高，特别需要个体化治疗方案。即使某些降糖药物低血糖风险很低（二甲双胍，GLP-1 受体激动剂，SGLT-2 抑制剂，DPP-4 抑制剂，TZDs 等），如果联合应用胰岛素促泌剂或外源性胰岛素也会发生严重的低血糖，因此需要联合用药时应减少胰岛素促泌剂或胰岛素剂量，降低低血糖风险。许多降糖药物在肾功能受损患者中使用受限，包括二甲双胍，GLP-1 受体激动剂，SGLT-2 抑制剂，某些 DPP-4 抑制剂，AGIs 和 SFUs 等，需要调整剂量或特殊防范。轻中度肝功能减退时不需要调整降糖治疗方案，但重症肝病患者应警惕低血糖症的发生。

胰岛素治疗

胰岛素是最有效的降糖药物。在开始胰岛素治疗前需要综合考虑患者的积极性、心血管和终末器官并发症、年龄、一般情况、低血糖风险、总体健康状态以及治疗费用等多种因素，选择合适的胰岛素制剂。采用 2 种口服降糖药物治疗但 HbA1c 仍＞8.0% 和/或病程长的 T2D 患者，即使加入第三种口服降糖药物 HbA1c 也未必达标。虽然加入 GLP-1 受体激动剂的三联疗法可以显著降糖，但许多患者最终还需要使用胰岛素。对于上诉情况可加入每日一次基础胰岛素，规律调整剂量，在避免低血糖发生的同时尽快达到血糖目标。近期研究显示，无论是医疗专业人员还是患者自我血糖监测，血糖滴度测定都是等效的。

同中性鱼精蛋白锌胰岛素（NPH）相比，优先选择基础胰岛素类似物，因为后者单一基础剂量即可提供 24 小时相对稳定的胰岛素浓度。尽管临床研究中胰岛素类似物和 NPH 降低 HbA1c 作用是等效的，但胰岛素类似物发生低血糖风险大大降低。 

预混胰岛素不能灵活调整剂量，同基础胰岛素和餐时胰岛素相比，发生低血糖风险更高。

如果患者单用基础胰岛素方案不能有效控制血糖，可以加入 GLP-1 受体激动剂、SGLT-2 抑制剂或 DPP-4 抑制剂，协助降糖，如联合胰岛素促泌剂和 SGLT-2 抑制剂还可以减少体重增加，不增加低血糖风险，其中促泌剂可以促进进食引起的内源性胰岛素分泌，降低餐后高血糖。根据患者血糖结果调整基础胰岛素剂量，避免发生低血糖。

如果接受基础胰岛素治疗血糖仍控制不佳和存在高血糖症状的患者需要联合应用基础胰岛素和餐食胰岛素。优先选择速效胰岛素类似物（赖脯胰岛素、天冬胰岛素或赖谷胰岛素）或吸入型胰岛素，前者快速起效、失效，低血糖发生风险更低。最简单的治疗方案为进食主餐时注射速效胰岛素类似物或吸入胰岛素，如果需要可以在其余餐时补充胰岛素剂量。多个随机对照试验证实，在基础胰岛素的基础上逐渐增加餐时胰岛素是安全有效的。三餐前应用餐时胰岛素是最有效的胰岛素治疗方案，能够根据进餐时间和每餐碳水化合物含量灵活调节胰岛素剂量。

普兰林肽要与餐时胰岛素联合使用。吡格列酮同胰岛素联合使用时剂量为 15 mg 和 30 mg，但这个治疗方案可能加重体重增加。胰岛素联合应用 SFUs 无特殊要求，但二者合用引起体重增加，增加低血糖发生风险。

避免低血糖发生十分重要。约 7-15% 使用胰岛素的患者每年至少出现一次低血糖症，有 1-2% 为严重低血糖。既往发生一次或多次严重低血糖的 T2D 患者死亡率增加 2-4 倍。有观点认为低血糖可能间接指出死亡高危人群，而不直接导致死亡。接受胰岛素治疗的患者同其他降糖药物相比体重增加 1-3 kg。

高血压干预

T2D 合并高血压增加心血管事件的发生危险。AACE 建议设置个体化血压控制目标，多数患者血压目标为 130/80 mmHg。对于某些存在复杂的共患疾病或发生药物副作用的患者血压目标不必过于严格，而对于无药物副作用、血压能够安全达标的患者应该选择强化降压目标（＜120/80 mmHg）。

中风高危人群可以从更低的血压目标获益。ACCORD BP 研究发现，主要心血管结局或全因死亡率在标准降压治疗（平均 BP 为 133/71 mmHg）组和强化降压治疗（平均 BP 为 119/64 mmHg）组之间无显著差异。强化降压治疗的确显著降低了中风和微量白蛋白尿发病率，但同时也因使用过多降压药而导致严重不良事件发生率（SAEs）大大增加。

T2D 患者改善生活方式可以协助降压：

1. 减轻体重可以改善 T2D 患者血压。LOOK AHEAD 研究发现同大幅减轻体重可以显著降低血压，无需增加降压药剂量。

2. 建议所有高血压患者限制钠盐摄入。临床研究显示摄入氯化钾可以降低非糖尿病人群血压。建议所有无肾功能不全的 T2D 患者采用 DASH（Dietary Approaches to Stop Hypertension）饮食原则，即低钠、高钾饮食。

3. 大量研究显示，适度饮酒可以降低心脏病发病率和心血管死亡率。

4. 运动可以降低非糖尿病者血压。对于 T2D 合并高血压患者来说效果不明显，但仍建议患者进行中等程度体能锻炼。

多数 T2D 合并高血压的患者需要药物治疗才能达到血压目标，可以选择 ACEIs、ARBs、β受体阻滞剂、CCBs 和噻嗪类利尿剂等一线降压药物。应该根据以下因素选择合适的降压药物：有无蛋白尿、CVD、心衰或心肌梗死后再梗死情况，患者的种族，可能干扰代谢的副作用，药物过量以及药物费用问题。

ACEI 和 ARB 有延缓肾病和视网膜病变进展作用，特别适用于 T2D 患者。心衰患者可以选择β受体阻滞剂，前列腺疾病患者可以选择α受体阻滞剂，冠心病（CAD）患者可以选择β受体阻滞剂或 CCBs。当血压＞150/100 mmHg 时应该联合应用 2 种药物开始降压治疗，单一药物治疗可能很能达到目标血压。ARB 和 ACEI 合用将大大增加发生肾衰和高钾血症的危险，不建议二者合用。

血脂异常干预 

同非糖尿病人群相比，T2D 患者动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）发病率更高。控制血糖是预防微血管并发症基础，控制导致粥样硬化的胆固醇颗粒浓度是预防大血管疾病（ASVCVD）基础。为了降低 T2D 患者 ASCVD（包括冠心病）发生风险，建议早期开始强化降脂治疗。

影响 LDL-C 达标的主要因素包括：吸烟，高血压（BP ≥ 140/90 mmHg 或使用降压药），HDL-C＜40 mg/dL，冠心病家族史，男性年龄 ≥ 45 岁，女性年龄 ≥ 55 岁。由于 T2D 患者终生属于 ASCVD 高危人群，因此在一级预防分层中属于「高危」（年龄＜40 岁；≤ 1 个危险因素）或「极高危」（≥ 2 个危险因素）人群。T2D 和既往 ASCVD 病史在二级预防中属于「极高危」。进行危险分层有助于指导治疗。

除了高血糖，多数 T2D 患者还存在胰岛素抵抗，包括高血压，高甘油三酯血症，低 HDL-C，高 apoB，促凝血和促炎症状态等，均为 ASCVD 的危险因素。AACE 建议根据不同危险分层制定 T2D 血脂目标，但并未指出血脂水平下限，强化降脂治疗（使血脂水平远远低于 LDL-C＜70 mg/dL 或非 HDL-C＜100 mg/dL）主要适用于二级预防。

对 8 个他汀类药物临床试验进行荟萃分析后发现 LDL-C＜50 mg/dL、非 HDL-C＜75 mg/dL 以及 apoB＜50 mg/dL 时发生 ASCVD 危险最低。含有 18144 名受试者的 IMPROVE-IT 研究显示，发生急性冠脉综合征后更低的 LDL-C 水平有助于改善预后。

改善生活方式治疗，包括戒烟、体能锻炼、减轻体重和健康饮食，有助于改善 T2D 患者血脂谱。但多数患者仍需要降脂药物才能达到血脂目标，降低心血管危险。

1. 他汀类。除非存在使用禁忌症，他汀类是目前降脂治疗一线药物。大量随机临床试验和荟萃分析指出，在一级预防和二级预防中他汀能够显著降低 T2D 患者心血管事件的发生率和死亡率。对于存在多个心血管危险因素的一级预防和患有 ASCVD 或急性冠脉综合症（ACS）的二级预防，虽然他汀单药强化降脂治疗可以显著降低 LDL-C 水平，但非 HDL-C、apoB 和小而密脂蛋白颗粒（LDL-P）水平尚未达标，仍然存在残存风险。此外，他汀不耐受（与骨骼肌有关的副作用）限制其在某些患者中的使用。

2. 依折麦布。降低胆固醇的肠道吸收，减少乳糜微粒合成，减少肝脏储存胆固醇，上调 LDL 受体表达，从而降低 apoB、非 HDL-C、LDL-C 和甘油三酯水平。在 IMPROVE-IT 研究中，接受辛伐他汀、依折麦布联合治疗 7 年（平均 LDL-C 为 54 mg/dL）与单用辛伐他汀治疗（LDL-C 为 70 mg/dL）相比，ASCVD 相对危险降低了 6.4%，尤其在糖尿病人群中（占总受试者 27%），ASCVD 相对危险降低了 14.4%（P = 0.023）。

3. PCSK9 丝氨酸蛋白酶单克隆抗体抑制剂。有调节 LDL 受体循环作用，近期被 FDA 批准用于杂合子或纯合子家族性高胆固醇血症的一级预防和患有 ASCVD、需要强化降脂治疗的二级预防。在 ASCVD 和糖尿病患者中使用这一类药物能够降低残存风险。在使用最大剂量他汀类药物基础上，每月注射一次或两次该药，可以使 LDL-C 降低 50%, 提高 HDL-C 水平。Alirocumab 或 evolocumab 联合他汀类药物可以使 LDL-C 水平降至 48 mg/dL，ASCVD 相对危险降低 48-53%，在糖尿病人群中进一步分析发现应用 alirocumab 使 LDL-C 水平降低 59%，ASCVD 相对危险降低 42%。

4. 考来维仑（colesevelam）。可以促进胆汁酸清除，增加肝脏胆汁酸合成，减少肝脏胆固醇储存，上调 LDL 受体表达，从而降低 LDL-C、非 HDL-C、apoB 和 LDL-P 水平，改善血糖状态。还可以恢复一部分被他汀类药物抑制的内源性胆固醇的重新合成。

5. 贝特类药物。降低胆固醇作用较弱（5%），主要降低甘油三酯水平，减少富含甘油三酯的致粥样硬化胆固醇颗粒浓度。单用贝特类可以改善非 LDL-C 升高、HDL-C 降低的血脂谱。ACCORD 研究发现，非诺贝特联合他汀类药物，在甘油三酯和 HDL-C 水平正常时并无额外获益，但在中度血脂异常（甘油三酯＞200 mg/dL，HDL-C＜40 mg/dL）患者中观察到 CVD 相对危险降低了 26-35%。

6. 烟酸。呈剂量依赖性降低 apoB、LDL-C 和甘油三酯水平，是目前提高 HDL-C 水平最有效的调脂药物。AIM-HIGH 和 HPS2-THRIVE 两项研究发现，服用烟酸后第 3 年、第 4 年高水平 HDL-C 并无 CVD 保护作用。曾有研究发现在 LDL-C 水平差异较大的人群中使用大剂量烟酸具有 CVD 保护作用，推测烟酸可能通过降低 LDL-C 而发挥心血管保护作用。尽管烟酸会升高血糖，对于高血糖和代谢综合征患者仍是有益的。

7. 鱼类食物和Ω-3 鱼油。可以降低 LDL-C 水平，并通过多种机制降低全因死亡率、猝死和 CAD 危险。日本一项大型临床试验发现，高胆固醇血症患者联合应用 EPA 和他汀类将 CHD 危险降低 19%，其中空腹血糖受损或 T2D 患者 CHD 危险降低了 22%。甘油三酯＞150 mg/dL 和 HDL-C＜40 mg/dL 的患者服用 EPA 使冠脉疾病危险降低 53%。

8. 他汀类药物可以降低 30-50%LDL-C，依折麦布、BASs、贝特类和烟酸降低 7-20% LDL-C，降脂效果逊于他汀类，但对于他汀不耐受和已应用最大剂量他汀类药物的患者而言，联合应用其他调脂药物将有助于进一步降低 LDL-C 水平。Ω-3 脂肪酸、贝特类和烟酸主要用于降低甘油三酯。

表一 AACE T2D 患者血脂控制目标

*高血压，ASCVD 家族史，低 HDL-C，吸烟。