2015 年，EMPA-REG OUTCOME 研究结果公布，该研究主要评估 2 型糖尿病患者使用钠葡萄糖协同转运蛋白 2（SGLT2）抑制剂恩格列净（empagliflozin）的心血管终点事件风险。
EMPA-REG OUTCOME 研究结果显示, 恩格列净能显著降低心血管死亡/全因死亡率以及因心衰住院风险。
近些年，先后结束的多项降糖治疗试验均未能证实通过降低血糖水平能够有效改善糖尿病患者的大血管预后。而 EMPA-REG OUTCOME 研究作为首个随机临床试验证实恩格列净可以降低糖尿病患者的心血管终点事件风险，具有划时代意义。同时也引起了许多学者的广泛关注。
恩格列净的获益机制尚待深入探讨
来自阿姆斯特丹 VU 大学医学中心的 Marcel H A Muskiet 教授认为，恩格列净的获益在研究开始 3 个月后就已出现，如此早期的获益在意料之外，需要进一步探讨恩格列净的临床获益机制。
恩格列净降低血糖（HbA1c 下降约 0.4%）、体重（3% 左右）、收缩血压（4 mmHg）和尿酸水平（约 6%）, 这些似乎不能完全解释结局获益。尽管几种心血管风险因素同时改善，但出现明显死亡率下降需经过多年。
除了恩格列净的渗透性利尿和尿钠排泄可能直接影响心脏或血管（如动脉硬化）有助于解释早期获益。利尿剂能减少细外液体积和血压，降低心室前、后负荷从而改善心脏功能。然而，尿钠的不断减少，血容量减少状态是否能够长期维持不确定。目前 SGLT2 抑制剂这方面作用未知，但 EMPA-REG OUTCOME 研究结束时，恩格列净使血细胞比容增加了 4.8%，提示血管容量持续降低。这可能是 SGLT2 抑制剂激活患者的肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）活性，作用类似于氢氯噻嗪。
但 SGLT2 抑制剂诱导激活 RAAS 在临床上可能不可取，RAAS 激活过程中，1 型血管紧张素 II（AT1）受体的激活在心血管疾病的发病机制中起着关键作用，但血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂、血管紧张素受体阻断剂（ARBs）以及 MAS 受体和 2 型血管紧张素 II 型（AT2）受体的激活对心血管起保护作用。
推测研究中使用 ACE 抑制剂或 ARBs 的患者，恩格列净可能有额外的心脏保护作用，尽管激活非经典的 RAAS 通路。由于小部分患者没有使用 RAAS 抑制剂，以及其他利尿剂治疗潜在的混杂效应，因此难以确定这种药物之间相互作用的影响。未来应探讨恩格列净在 EMPA-REG OUTCOME 研究中的获益是否与其他 SGLT2 抑制剂共同或部分依赖于与其他药物之间的相互作用。
SGLT2 抑制剂心血管获益与胰高血糖素
SAVOR-TIMI 研究显示，沙格列汀增加心衰风险，并且最近的一项荟萃分析也提出警告，DPP4 抑制剂可能会导致 2 型糖尿病患者心衰发生，尽管这一观点与 TECOS 研究存在争议。
而恩格列净的心血管安全性试验却意外地表现出心血管主要不良事件减少，但这不能完全由经典风险因素减少解释。
因此，来自意大利 Udine 大学的 Antonio Ceriello 教授提出胰高血糖素水平改变这一假说来解释沙格列汀和恩格列净对心衰的相反作用，SGLT2 抑制剂增加胰高血糖素浓度而 DPP4 抑制剂则相反。
胰高血糖素在心肌葡萄糖的吸收和调节心脏功能方面具有重要作用。胰高血糖素通过增加环磷酸腺苷水平和激活心肌钙离子电流发挥正性肌力作用。此外，胰高血糖素还能发挥抗心律失常作用因此，过去被提出胰高血糖素可能作为治疗心衰的方法。
因此，恩格列净可能通过增加胰高血糖素浓度直接增强心肌功能，降低心衰发生。此外，胰高血糖素减少抗心律失常的发生可能是降低心血管死亡的部分原因。
这一假说提出了新的靶点，胰高血糖素可能预防糖尿病患者心衰和心血管死亡发生，但若成立，对糖尿病不利于的激素却在预防心血管并发症方面发挥重要作用，二者之间存在矛盾。因此，未来需要进一步研究确认证实这一假说。
从噻唑烷二酮类药物获得的启示
糖尿病患者更易出现心力衰竭，且将近 50% 的 2 型糖尿病患者存在无症状舒张功能障碍。舒张功能不全心室顺应性降低，血容量增加导致左心房压力升高和肺静脉充血。
来自多伦多大学圣米高医院内分泌科 Richard E Gilbert 教授称，以往研究表明，噻唑烷二酮类药物（TZDs）增加血浆容量，红细胞比容减少 2%-3%，使心衰风险增加。
在 RECORD 研究中，排除已确诊心功能不全患者，接受罗格列酮加二甲双胍或磺酰脲类药物治疗的患者，心衰发生率是二甲双胍加磺脲类治疗组的两倍。而两个处理组心衰结局的差异性 3-6 个月内即已出现。
直接比较 TZD 和 SGLT2 抑制剂引起的血容量增加。在 EMPA-REG OUTCOME 研究中，恩格列净组红细胞比容增加约 5%，因心衰住院相对风险降低了 35% ，再次早期即可看到和安慰剂之间心衰结局的差异。
将心衰风险下降归功于 SGLT2 抑制剂引起的血容量降低似乎太过直接，但解释 EMPA-REG OUTCOME 研究中心血管死亡率下降的原因更具挑战性。
观察性研究表明，2 型糖尿病患者的血容量状态和死亡率之间可能存在一定的关联。循环中的 N 末端 B 型利钠肽浓度增加强烈预测额外的总体和心血管死亡率，且独立于尿白蛋白和常规心血管风险因素。
若这一假设的机制只是容量和利尿问题，则传统利尿剂在心衰受试者中并没有显示出心血管死亡减少将会引起争论。
恩格列净预防心血管事件风险费用如何？
来自英国伦敦政治经济学院的研究员 Huseyin Naci 认为，EMPA-REG OUTCOME 研究同时也提出了另一个重要问题，即从药理学角度，恩格列净的心血管获益能否降低成本效益风险。
分析人士预测，该研究结果将促使恩格列净销售额领先其他降糖药物，但随着恩格列净的使用增加，医疗保健系统能否负担得起？
英国国家卫生与临床优化研究所 (NICE) 2015 年初提出， 恩格列净对 2 型糖尿病患者是符合成本效益的选择。
但 NICE 使用的经济模型基于患者特点和药物疗效（HbA1c 水平）、收缩压和 BMI 来模拟糖尿病相关的长期并发症，具有一定的局限性。
首先，模型假设记录患者的 HbA1c、收缩压、BMI 变化一直持续，但研究显示随时间逐渐衰减。其次，模型依赖于流行病学而不是干预性研究预测降低血糖的长期影响。最后，模型比较了在二甲双胍和其他类似（或稍贵）降血糖药物基础上加用恩格列净的成本和效益的。在这种情况下，当与更加昂贵的药物相比时，恩格列净展现出成本效益便不足为奇。
EMPA-REG OUTCOME 研究同时提供了另一个方法评估恩格列净的成本效益问题。
在极高危人群（10 年发生率 43.9%）中，估计恩格列净能够降低绝对心血管事件风险为 6 5%，预防一个心血管事件发生治疗 10 年所需治疗的人数为 15.4，人均年费用 477.3 英镑；而在高危人群中，恩格列净预防单一不良事件花费约 73431 英镑。但对低风险人群（10 年发生率 10%：NICE 建议使用他汀类药物的界限），成本将增加至 322,361 英镑。
EMPA-REG OUTCOME 研究不再根据基本经济学分析而是根据数据制定更为严格的成本效益模型，比较所有相关的降糖药物，包括成本以及患者的结局。
