糖尿病肾病（DN）的胰岛素抵抗（IR）问题是当今糖尿病领域研究的热点。IR主要表现为胰岛素促进外周组织摄取、利用葡萄糖以及抑制肝糖输出的效应减弱。目前多数学者认为，IR和胰岛素分泌缺陷贯穿于DN发生、发展的始终，IR这一代谢危险因素能导致动脉硬化性血脂异常、高血压、糖耐量异常、促血栓状态等代谢紊乱的发生。大量研究显示，糖尿病患者的IR与DN发生风险密切相关，而DN又会使IR加重，从而形成恶性循环。目前认为，单纯控制血糖并不能完全防止DN的发生与进展，而针对IR相关因素进行早期、全面干预的防治策略日益受到重视：积极纠正代谢紊乱、逆转IR、保护β细胞功能等一系列措施将从根本上阻抑DN的发生、发展。
胰岛素抵抗造成肾损害的机制
Fliser等发现，当DN患者的肾小球滤过率尚处于正常范围时，IR和高胰岛素血症就已存在。肾功能不全时，胰岛素介导的葡萄糖转运减少，胰岛素敏感性下降，从而加重IR，导致恶性循环的产生。
在IR的状态下，胰岛素介导的扩血管作用减弱，肾小球出球小动脉过度收缩，导致肾小球内高滤过、高灌注状态。在高胰岛素血症状态下，胰岛素能刺激多种细胞因子大量产生，如胰岛素样生长因子（IGF）-1和IGF-2，它们可加重肾小球肥大的发生。过多的胰岛素能增加肾小管对钠的重吸收，导致体内钠水潴留和高血压的形成，进而加重肾脏的血管病变。在高胰岛素血症的刺激下，肝脏脂蛋白合成增加，出现高脂血症。高脂血症不仅可以通过作用于系膜细胞上的低密度脂蛋白（LDL）受体，促进细胞因子释放和细胞外基质产生，导致肾小球系膜病变，还能直接造成肾小球足突细胞的损伤，并导致局灶性节段性肾小球硬化样病变的形成。
在高胰岛素血症时，肾小管对尿酸的重吸收显著增加，使患者出现高尿酸血症，进而加重肾脏的损害。高胰岛素血症在导致血管内皮细胞损伤的同时，刺激内皮细胞产生PAI-1，从而导致血液高凝状态，加重血管病变。高胰岛素血症还能刺激交感神经系统，使之紧张性增高，促进血管平滑肌细胞膜Na+/H+交换和代偿性的Ca2+/Na+交换，并促进血管平滑肌细胞的增殖。此外，交感神经功能受损还能引起肾脏微循环的自我防御保护机制受损，从而使肾脏血管出现不可逆的病理改变。
另有研究显示，在IR、β细胞分泌胰岛素增加的同时，往往伴有胰淀素的大量释放，由此产生高胰岛素血症和高胰淀素血症。高胰淀素血症在导致胰岛淀粉样变性、β细胞功能衰竭的同时，也可以导致胰淀素在肾小球和肾间质的沉积，而成为肾小球结节样病变以及间质性损伤的病因之一。
α-酮酸+低蛋白饮食改善胰岛素抵抗的机制
欧洲糖尿病研究协会（EASD）和美国糖尿病协会（ADA）建议，隐性及显性DN患者应减少蛋白质摄入至0.7~0.9 g/kg/d。但是，限制糖尿病患者的蛋白质摄入存在一定风险：胰岛素缺乏或IR导致其不能充分发挥促蛋白合成作用，与糖尿病特征之一的高细胞因子血症共同导致营养不良；为了维持能量供应，增加碳水化合物的摄入使血糖难以控制。由于蛋白合成减弱、大量蛋白尿导致蛋白丢失严重及胃肠功能障碍等原因，患者很容易出现必需氨基酸的缺乏，进而导致机体负氮平衡和蛋白质营养不良的发生，进一步加剧肾功能的恶化。α-酮酸进入人体后与氨基结合，转化成必需氨基酸，促进体内合成氨基酸和蛋白质，显著改善营养状态。超量摄入的α-酮酸最终转化为二氧化碳和水并供能，通过与氨基结合降低血尿素氮，改善尿毒症症状，不增加尿素的产生。
复方α-酮酸合并低蛋白饮食（LPD）可以通过多种途径改善DN患者的糖代谢异常：①减少氮质废物堆积：含氮废物堆积是IR的重要诱因，而复方α-酮酸中的酮酸可以与血中尿素氮结合，减少含氮废物堆积，减轻IR。②改善代谢性酸中毒：代谢性酸中毒通过支链氨基酸氧化、胰岛β细胞反应性降低、蛋白质分解等引起IR。多项研究表明，复方α-酮酸合并LPD可以改善代谢性酸中毒，减轻IR。③降低血中甲状旁腺激素（PTH）浓度：慢性肾病患者普遍存在钙磷代谢紊乱及甲状旁腺功能亢进，而PTH水平升高会引起IR。复方α-酮酸合并LPD可降低血PTH水平，减轻IR。④提高支链氨基酸浓度，促进肌肉摄取葡萄糖：支链氨基酸促进肌细胞对葡萄糖的摄取，复方α-酮酸合并LPD可增加血清支链氨基酸水平，并减少其排泄，从而增强胰岛素敏感性。⑤增加胰岛素清除率，缓解高胰岛素血症：由于尿毒症代谢性毒素的蓄积、周围组织IR以及肾小球滤过率的下降，DN患者普遍存在高胰岛素血症。复方α-酮酸合并LPD能提高胰岛素清除率，减轻高胰岛素血症。
复方α-酮酸+LPD改善胰岛素抵抗的循证依据
多项研究发现，复方α-酮酸+LPD可使代谢性酸中毒患者的血碳酸氢盐水平升至正常范围，可调节PTH mRNA稳定性、改善代谢性酸中毒、降低血磷、升高血钙以及抑制甲状旁腺分泌，从多角度干预钙磷代谢，纠正继发性甲状旁腺亢进（sHPT），提高支链氨基酸的浓度，增加胰岛素清除率并增强胰岛素敏感性，改善糖代谢。
Gin等的研究显示极低蛋白饮食（SVLPD）+α-酮酸治疗1型或2型DN可延缓肾小球滤过率（GFR）下降、减轻蛋白尿、降低血糖和胰岛素用量，提高胰岛素清除率，增加胰岛素敏感性，同时不会影响营养状况。钳夹实验结果证实：复方α-酮酸+LPD显著提高胰岛素敏感性。Attman等的研究发现SVLPD补充α-酮酸治疗后接受胰岛素治疗的糖尿病患者胰岛素用量减少。在不影响营养状况及血糖调节的同时，传统LPD和α-酮酸对延缓CKD4-5期的DN患者疾病进展、降低DN心血管死亡率、改善预后及增强胰岛素敏感性有积极作用。
Barsotti等在SVLPD配合复方α-酮酸治疗DN研究中，应用SVLPD加复方α-酮酸方案的治疗组患者与自由饮食的对照组相比，营养状态无显著差异，无营养不良发生；治疗组蛋白尿及GFR减退速率显著下降（P＜0.01）；治疗组每日胰岛素的需要量从49 U±21 U下降到28 U±10 U（P＜0.01）。
结论
对于DN患者，低蛋白饮食加α-酮酸营养治疗在肾脏病变的发生、发展过程中可以产生非常有益的作用，改善IR，改善高胰岛素血症，有效维持营养状态、减少蛋白尿、改善糖脂代谢异常等心血管危险因素，延缓肾病进展的速率，使得α-酮酸营养治疗成为一种DN的针对性治疗方法。目前美国糖尿病协会、中国慢性肾脏病蛋白营养治疗专家共识和中国糖尿病防治指南等都推荐营养治疗作为治疗DN的重要措施。
点 评
陆菊明 解放军总医院
临床糖尿病肾病患者以大量蛋白尿为基本特点，同时不可逆性地向终末期肾病发展，治疗难度很大。在糖尿病早期，有效控制血糖是延缓肾病发生和进展的关键。而胰岛素抵抗贯穿于2型糖尿病及肾病发生、发展的始终，二者互相影响。因此同时治疗胰岛素抵抗及其相关危险因素，进行积极有效的干预，全面纠正代谢紊乱，才能从根本上阻抑糖尿病及肾病的发生、发展。
许多研究已经证实，临床糖尿病肾病患者进行低蛋白饮食加α-酮酸营养治疗能使糖尿病肾病患者多方受益，这一治疗策略在维持病人的良好营养状态、减少尿蛋白排出、改善胰岛素抵抗、改善糖脂代谢异常等方面有显著作用，从而可以有效地延缓肾病进展的速率，这是目前治疗糖尿病肾病的重要措施。
