格列奈类药物研究进展
翟清 孙子林
东南大学附属中大医院内分泌科
摘要： 近年发现，早期相胰岛素分泌能力的损害是2型糖尿病发展的重要因素之一。格列奈类药物是一种新型促胰岛素分泌的药物，起效快，作用时间短，较磺酰脲类能更好地控制餐时血糖的增高，降低餐后血糖高峰。其安全性良好，极少发生餐后低血糖，有着改善胰岛素抵抗，抗动脉粥样硬化及抗氧化应激等作用。本文就格列奈类药物的作用机制、研究进展及临床应用情况等作一概述。
关键词：糖尿病；胰岛素分泌；格列奈类药物
Abstract：The impairment of the ability of early phase of insulin secretion is an important factor of type 2 diabetes and its complications．Glinides represent a new rapid onset and short duration insulin-secreting agents that ameliorate postprandial hyperglycemia by improving insulin secretory dynamics to a normal level more efectively than sulfonylureas.The drug,which demonstrates limited risk of hypoglycemia,is safe for use and can prevent cardiovascular disease of diabetes mellitus and its complications.This article is to sum up the pharm acological properties and clinical application of glinides．
Key words：diabetes mellitus;insulin secretion;glinides
传统的糖尿病治疗目标是控制空腹血糖水平(FPG)和糖化血红蛋白(HbAlc)水平，但近年发现，早期相胰岛素分泌能力的损害是2型糖尿病发展的重要因素之一。针对餐后血糖(PPG)的治疗已显示出可改善血糖控制，减缓动脉粥样硬化和其他心血管事件的发生发展【1】。格列奈类药物能诱导快速、高幅度的胰岛素第一时相的分泌，并且呈血糖浓度依赖性，能很好的抑制餐后高血糖带来的危害性并且可以长期控制血糖而不引起低血糖及体重增加，有着广阔的应用前景。
1. 格列奈类药物的作用机制及特性比较
格列奈类药物主要有瑞格列奈(repaglinide)、那格列奈(nateglinide)和米格列奈(mitiglinide)。那格列奈是苯丙氨酸衍生物，化学名为N-(反式-4-异丙基-环己基羰基)-D-苯丙氨酸，不含磺酰脲基团，也无氮茴苯酸部分。瑞格列奈属于苯甲酸衍生物，是最早上市的非磺脲类促胰岛素分泌剂。米格列奈系苯基延胡索衍生物，也是格列奈类药物中的一个新型的促胰岛素分泌药物。
格列奈类药物通过抑制胰腺B细胞膜上ATP敏感的钾离子通道(Kir6.2／SUR1)，抑制K+的外流，导致细胞膜去极化，从而开放电压依赖的L型钙离子通道，使胞外Ca2+大量进入细胞内，发挥促进胰岛素释放的作用。与磺酰脲类药物相比，格列奈类药物具有“快开-快闭”的特性，其“快开”作用刺激胰岛素分泌的模式与食物引起的生理性早期相胰岛素分泌相似，可以有效地增强早期相胰岛素分泌，从而控制餐后血糖增高；而它的“快闭”作用不会同时导致基础或第2相胰岛素分泌的升高，能够预防高胰岛素血症，并减少低血糖倾向。这种“快开-快闭”的特性，起到模仿生理性胰岛素分泌的作用，可防止对B细胞的过度刺激，有保护B细胞的功能【2】。另一特点为促分泌作用具有葡萄糖敏感性，即在空腹状态下服用药物，仅仅使血中胰岛素和葡萄糖水平发生较轻微的变化，不会引起低血糖风险。
那格列奈关闭钾通道的能力低于瑞格列奈，但它与磺脲类受体结合的速度更加迅速，分别是瑞格列奈的3倍和格列美脲5倍，而迅速恢复K通道功能的速度分别是瑞格列奈的5倍和格列美脲的2倍，而且，它对小鼠胰岛细胞的促分泌作用能迅速地被逆转，而瑞格列奈则不然。瑞格列奈不仅能有效地控制餐后血糖，在降低空腹血糖和HbAlc与格列本脲也有相等的作用。米格列奈与前二者不同，即使在lOOuM的高浓度下也不会关闭Kir6.2rSUR2A型(心脏和骨骼肌)或Kir6.2rSUR2BK+通道,而那格列奈在100nM的浓度下关闭Kir6．2rSUR2B型K+通道，在luM的浓度下关闭Kir6.2rSUR2A型K+通道，可见，米格列奈对胰岛B细胞K+通道有着更加高的选择性，即使心肌受损后也不会影响心肌功能，因此就这点而言，它比其它降糖药物更适于糖尿病合并冠心病患者【3】。
格列奈类药物吸收迅速，服药后1h左右即可达到峰值；其半衰期较短，在1.5h以内可快速消除。这种特点对其能够模仿生理性胰岛素分泌具有重要意义。其蛋白结合率较高，在体内主要通过肝药酶系统氧化代谢，经胆汁排泄，可使用于老年糖尿病和轻中度肝肾功能不全患者【4】。
2．格列奈类药物的研究进展
2.1恢复胰岛素分泌第一时相，改善胰岛素抵抗
在餐后，胰岛素的分泌呈双相形式。首先，在受到血糖升高的刺激后，胰岛素短时快速释放，约3～5 min达到高峰，10 min内下降至近初始水平，即为第1相(早期相)；随即胰岛素逐渐缓慢升高，30 min达高峰，即第2相。胰岛素上述分泌特征对保持机体胰岛素敏感性、维持血糖稳定是必需的。Teruo Shiba经研究发现胰岛素分泌早期波的丢失是2型糖尿病常见的缺陷，那格列奈可通过增强餐后早期胰岛素分泌从而明显改善餐后血糖过度偏移，依赖于胰岛素抵抗程度，有区别地影响空腹胰岛素水平和HOMA-RI指数（homeostasis-insulin resistance index）【5】。Yoji Hazama等在高血糖钳夹实验中发现7天那格列奈的治疗可显著增加高血糖引起的胰岛素分泌，但尿中C肽量却明显下降，另外，在正常血糖高胰岛素钳夹实验中，那格列奈治疗可使葡萄糖液输注率也显著增加，表明那格列奈可显著减轻胰岛素抵抗【6】。同时，Chun-Chun Yang等人经实验发现，瑞格列奈给药4个月组与格列齐特组相比，有着更好的促第2相胰岛素分泌的作用【7】。动物研究证实糖尿病大鼠在服用米格列奈后15分钟门静脉胰岛素水平明显升高，15～120分钟后外周血糖迅速下降，不引起第二时相和总胰岛素量的变化。格列奈类药物作用特点是“快开”、“快闭”。“快开”作用模拟食物引起的生理性的第一时相胰岛素分泌，“快闭”作用不会引起基础或第二时相胰岛素分泌的升高。可预防高胰岛素血症，改善胰岛索抵抗。
2.2抗动脉粥样硬化，降低心血管事件发生率
流行病学研究证明餐后高血糖对于动脉粥样硬化形成有着重要影响。Atsuko tanaka等经研究证明那格列奈可以显著降低餐后血糖，并降低餐后1小时的血浆胰岛素水平。在非肥胖型的以血糖水平波动为特征的2型糖尿病病人中，那格列奈治疗还可以减轻单核细胞对主动脉内皮层的黏附作用，降低胸主动脉内膜层厚度【8】。此外，那格列奈可以通过作用于乳糜颗粒和极低密度脂蛋白-C（VLDL-C）残余颗粒降低餐后高甘油三酯（TG），降低肝脏甘油三酯的堆积；通过抑制内源性的脂解作用抑制餐后游离脂肪酸的水平增高【9】；降低纤溶酶原激活物抑制剂（PAI-1）和组织型纤维蛋白酶原激活剂（t-PA）的水平,而后者降低的水平要高于前者，从而可以改善餐后纤溶状态【10】。而米格列奈不仅可以降低糖尿病大鼠外周TG和乳糜颗粒水平，还可以抑制脂蛋白酯酶mRNA的表达。这些都有助于格列奈类药物保护心血管，对抗动脉粥样硬化的发生发展。Itaru Maruyama等经动物实验表明，对于缺血再灌注的心脏，米格列奈对冠脉灌注血流和再灌注后心功能都没有影响，而格列本脲和格列美脲则显著增加左室舒张末压，降低左室收缩压和左室形成压。米格列奈对胰岛B细胞K+通道的高度选择性是其减少心血管副作用的一个重要因素。就对心血管影响而言，米格列奈比格列本脲和格列美脲更为安全【11】。
2.3抗氧化应激和抗炎作用
氧化应激主要是指机体或细胞内以氧自由基为代表的氧化性物质的产生和消除失衡，或外源性的氧化物质摄入。导致氧化性物质在细胞内蓄积，从而产生氧化和抗氧化的不平衡状态，它是引起糖尿病及其并发症的主要病理因素。研究发现，高血糖以及同时伴有糖化和脂质过氧化物可引起氧化应激，活性氧生成增多【12】。而且高血糖状态下活性氧族又与促使系统炎症状态的形成有关，使炎症基因过度表达，促进炎症因子释放增加。Anna Gumieniczekd在四氧嘧啶诱导的糖尿病家兔实验中发现瑞格列奈可以明显上调血浆中抗坏血酸(AA)、总抗氧化剂（TAS）含量，肝、肾中谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）活性、谷胱甘肽还原酶（GSSG-R）活性，还原型谷胱甘肽（GSH）水平，下调血浆中氧化蛋白的含量，证明瑞格列奈有着可测定的独立于降血糖作用之外的抗氧化效应，可以降低脂质过氧化反应，调节酶类及非酶类抗氧化系统的活性，在某种程度上减轻慢性高血糖引起的氧化应激作用。同时，不同于其他一些抗氧化药物，瑞格列奈不影响炎症因子IL-6的水平【13，14】。研究发现与对照组相比，米格列奈不仅可明显降低2型糖尿病患者血浆中硝基酪氨酸，丙二醛，IL-6和TNF-a的浓度，而且可增加总抗氧剂的含量。
