2008年9月，迄今全球糖尿病领域最大规模的糖尿病研究——IMPROVE(tm)全球及中国研究在陆续在国内外各学术会上发布。IMPROVE(tm)研究于2006年3月在意大利正式启动，旨在通过国际性、大规模、高水平和学术性强的临床研究，观察新一代预混胰岛素类似物诺和锐30的有效性和安全性，为医生和患者找到治疗2型糖尿病的最佳方法。IMPROVE(tm)研究结果表明，通过使用预混胰岛素类似物诺和锐(r)30治疗，糖尿病患者能够极大改善血糖控制情况。
中国于2007年11月结束患者入组，在纳入研究分析的患者中，中国患者占所有分析分析患者的42.3%，所占比例最大。参与IMPROVE(tm)项目全球特别工作组的中国专家认为，这项全球最大规模的糖尿病研究对中国糖尿病患者来说意义重大。
本研究为开放、非随机、非干预临床观察性研究，共纳入来自12个国家的58000余例2型糖尿病患者，目前结果是基于8个国家的51430例2型糖尿病患者得出的，其中中国患者21379例，占所有分析分析患者的42.3%。全球初步结果显示，门冬胰岛素30治疗6个月后，患者平均HbA1c水平由9.4% 降至7.1% （p<0.001）， 下降幅度达到2.3%，重度低血糖事件降低了89%（P<0.01）。由于RCT严格限定了患者的入选资格、固定了治疗方案，很难评价治疗相关的生活质量改变。然而，IMPROVETM研究则可评估现实环境中患者生活质量的改变，结果显示，对于入组前接受口服药治疗或胰岛素治疗的患者，生活质量的评分分别增加7倍和4倍。
IMPROVE研究中国结果：
1．中国患者基线特征：HbA1c总体平均水平达9.5%，大血管和微血管并发症发生率高。
IMPROVE研究共纳入21729例中国2型糖尿病患者，21242例患者完成了研究，退出的487例患者中，308例是由于失访，仅8例是由于药物不良反应，171例是其他原因。
入组前有59.3%的患者应用口服降糖药（OAD）治疗，32.3%的患者未用药治疗，8.1%的患者应用胰岛素治疗少于1个月。患者平均年龄为54.0岁，平均体重为68.9公斤，平均病程4.9年，糖化血红蛋白（HbA1c）平均水平达（9.5±2.1）%（表1）。中国患者中，并发大血管和微血管并发症的比例分别为24.0%和40.5%，同1例患者还可能有多种并发症（图1）。基线特征提示，我国糖尿病控制状况亟待提高。
表1 IMPROVE研究中国人群总体基线特征
图1 IMPROVE研究中国人群基线大血管和微血管并发症发生率
2．总体人群：安全、有效，生活质量提高
应用诺和锐30治疗后患者重度低血糖事件发生率下降，夜间低血糖事件发生率有轻度升高，从基线的2.1%到3.4%，但差异不显著。轻度低血糖事件发生率有轻微增长，日间低血糖发生率从基线的5.0%增加至9.7%。患者体重变化不显著，总体来看安全性良好。
在基线、随访3个月和6个月时，患者HbA1c水平分别为9.46%、7.25%和6.64%，研究结束时降低了2.82%。HbA1c下降程度与患者糖尿病病程有关，病程<1年的患者从基线到研究末的HbA1c降低最多，为3.6%，提示尽早启动胰岛素治疗对患者血糖达标更为有益。治疗结束时，71% 的患者HbA1c 达到7.0%的治疗目标。 患者空腹血糖（FPG）从基线到研究末下降了4.9 mmol/L。餐后血糖早餐、中餐、晚餐也均显著降低（平均降低-7.7 mmol/L、-6.0 mmol/L、-5.9 mmol/L）。生活质量评估显示，应用诺和锐30治疗后患者满意度显著升高，由治疗前的55.1（满分为100）上升到73.5，提示患者的生活质量得到明显提高。
3．IMPROVE中国研究亚组结果
1)未使用任何药物治疗的患者：HbA1c、空腹及餐后血糖显著下降
入组前未治疗患者HbA1c显著下降（9.86 对6.59，-3.27%），差异显著，患者HbA1c<6.5%的达标率为43%，<7.0%的比例高达72%，达到医生设定的目标的比例约为44%（医生设定的目标遵循个体化原则）。从基线到研究末各点血糖，FPG（12.4 mmol/L 对6.3 mmol/L）、早餐PPG（17.3 mmol/L 对 7.9 mmol/L）、午餐PPG（15.4 mmol/L对 8.0 mmol/L）、晚餐PPG（14.8 mmol/L 对7.7 mmol/L）均下降1倍左右（P值均<0.001）。诺和锐30治疗后轻度低血糖事件发生率较以前增加，体重则无显著变化。
因此，对于未治疗的患者，诺和锐30可以降低HbA1c，使更高比例的患者治疗达标，改善FPG和PPG，是有效的胰岛素起始治疗方案。
2)入组前采用OAD治疗的患者：显著降低血糖水平，改善患者生活质量
入组前应用OAD治疗的患者所占比例最大，达59.3%，其中应用双胍类和磺脲类治疗的患者比例较高（40.4%和35.4%），其次为α-糖苷酶抑制剂类、格列奈类等。
应用诺和锐30治疗后，入组前用OAD治疗的患者重度低血糖发生率也显著下降，轻度低血糖发生率增加，体重变化不明显。HbA1c显著下降（9.23对6.66，-2.57%）。39%患者达到HbA1c<6.5%的目标，71%患者达到<7.0%的目标，45%患者达到医生设定的目标。空腹血糖和餐后血糖也均显著下降，以早餐后血糖下降最为突出（图2）。患者生活质量改善。
图2 入组前应用OAD治疗患者空腹和餐后血糖下降情况
因此，与未用任何治疗的患者相似，研究前使用OAD的患者，改用诺和锐30治疗也能够显著降低HbA1c，使更高比例的患者治疗达标，改善FPG和PPG，减少重度低血糖事件的发生，同时改善患者生活质量。
3)入组前采用胰岛素治疗的患者：显著降低血糖水平，减少重度低血糖发生率，改善生活质量，患者满意度很高
患者重度低血糖发生率显著降低，轻度低血糖发生率也有显著下降，体重无明显增加。HbA1c显著下降（9.59 对6.63，-2.96%），达到<6.5%、<7.0%和医生设定的目标的患者比例分别为41%、72%和46%，空腹和餐后血糖也显著下降。因此，曾经使用过胰岛素治疗血糖控制不佳的患者，改用门冬胰岛素30治疗后能够有效地改善血糖水平，患者满意度提高，生活质量改善。
总之， 观察性研究IMPROVE研究中国结果显示，患者总体血糖水平显著降低（HbA1C下降2.8%、FBG下降 4.9 mmol/L、早中晚餐PBG明显下降），血糖达标率（≤7%）超过70%，重度低血糖发生率显著降低。患者治疗满意度总体提高，治疗前后体重增加较少，重度低血糖事件发生率降低（图3），仅有轻度低血糖发生率略有增加。在临床实际治疗中门冬胰岛素30对于中国糖尿病患者是一种高效且安全的胰岛素起始治疗方案。
图3 IMPROVETM研究结果与RCT结果相一致，在显著降低患者HbA1c的同时，重度低血糖发生率低
