复发性多软骨炎是一种少见的、多系统受累的自身免疫性疾病。该病以软骨组织和结缔组织的反复炎症和进行性破坏为特点。病变可累及全身软骨组织，包括耳、鼻、咽、喉、气管、支气管等，出现广泛性、复发性及破坏性炎症。复发性多软骨炎首发症状多样，临床表现复杂，且缺乏特异的实验室检查，常规诊断较困难，易造成误诊。尤其以气道受累为首发和主要表现的患者更易误诊。我院于2010年诊治累及气道的复发性多软骨炎2例，现将其临床、胸部CT表现、诊治经过进行分析，并复习相关文献。
临床资料
例1 患者男性，6l岁，农民，因“反复咳嗽、咳痰伴发热2月，加重20d”于2010年4月2日人院。患者人院前2个月受凉后出现咳嗽、咳痰，痰量少，痰色白呈泡沫样，体温午后升高，最高达38.8℃，咳嗽剧烈时伴胸部闷塞感、胸骨前区疼痛。在当地医院抗感染治疗无效。20d前咳嗽加剧，以夜间平卧时明显，俯卧位或坐位休息能缓解，仍有发热。当地医院诊断为“慢性阻塞性肺疾病、支气管哮喘”，予“信必可、思力华”等抗炎平喘治疗无好转，咳嗽进一步加剧，伴气急，喉问似有异物阻塞感，曾行喉镜检查未见异常。有吸烟史800年支。
入院查体：体温38.4℃，心率102次/min.呼吸频率22次/min，血压112/66mmHg（1mmHg=0.133 kPa）。神志清，皮肤巩膜无黄染，全身浅表淋巴结无肿大，全身皮肤见散在分布的陈旧性皮疹，耳鼻无红肿及畸形，鼻窦及乳突区无压痛，口唇无发绀，气管居中，胸廓无畸形，双侧胸廓扩张度正常，两肺叩诊呈清音，两肺呼吸音清，未闻及干湿哕音。辅助检查：血白细胞6.8×109/L，中性粒细胞0.769，血小板286×109/L，血红蛋白111g/L；C反应蛋白155mg/L。动脉血气分析：pH 7.475，二氧化碳分压37.2 mill Hg，氧分压64.6mmHg，碳酸氢根20.3 mmol/L；血沉102 mm/l h。痰抗酸染色3次均阴性，结核菌素试验阴性，血结核抗体、肥达试验、人类免疫缺陷病毒抗体均阴性；免疫球蛋白、抗链球菌溶血素“O”、类风湿因子、抗核抗体类均正常。心脏B超：轻度肺动脉高压，三尖瓣、肺动脉瓣轻度反流。肺功能：中度阻塞为主的混合性通气功能障碍，支气管舒张试验阴性，弥散功能轻度减低。胸部CT：气管软骨钙化，气管、主支气管、段以上支气管管壁增厚.管腔狭窄（图1-2）。支气管镜检查：气管黏膜粗糙，各支气管黏膜肿胀，管腔狭窄。支气管镜下活检病理：左上支气管黏膜慢性炎症。临床考虑“复发性多软骨炎”可能，予泼尼松片40mg/d治疗，患者体温正常，咳嗽气急明显减轻。1周后患者自行减量至泼尼松片20mg/d，咳嗽气急症状复加重。后至北京市第一人民医院就诊，行右侧第6肋软骨活检，病理示：软骨膜见少量慢性炎细胞浸润，纤维组织增生，部分软骨变性、坏死，符合复发性多软骨炎。予泼尼松片40mg/d，环磷酰胺针0.4 g/月，2个月后渐减为泼尼松片20mg/d，环磷酰胺片50mg/d.患者症状好转。
例2 患者男性，63岁，退休工人，因“反复咳嗽、气促4个月，加重5d”于2010年7月21日人院。患者入院前4个月来反复出现咳嗽，咳白色黏痰，伴气促胸闷。在外院诊断为“支气管哮喘”，予吸入舒利迭等治疗。症状改善不明显。人院前5d出现咳嗽加重，痰量增多，痰为黄色黏痰，用力咳痰后即出现胸闷、气促。无发热、恶心、呕吐、胸痛。无高血压病、糖尿病史。
查体：体温36.7℃，脉搏100次/min，呼吸20次/min，血压130/80mmHg。神清，双侧耳廓软骨变形肿大，鼻梁无塌陷,口唇无发绀，气管居中，颈静脉无怒张，桶状胸，肋间隙稍增宽，语颤减弱，叩诊过清音，两肺呼吸音减弱，双肺可闻哮呜音，呼气相为主，未闻及湿性哕音，心界无扩大，心率110次/min，律齐，无病理性杂音，肝脾肋下未及，下肢无浮肿，关节无红肿、畸形，无杵状指.神经系统检查无异常。人院诊断：支气管哮喘急性发作期。
辅助检查：动脉血气分析：pH 7.395，二氧化碳分压45.2mmHg，氧分压60.3mmHg，碳酸氢根27.2 mmol/L；血沉46 mm/1 h；C反应蛋白67mg/L。血常规、肝肾功能、免疫球蛋白正常。抗结核抗体阴性，抗核抗体阴性。肺功能：重度阻塞性通气功能障碍，支气管舒张试验阴性。吸气相胸部CT示：气管、支气管壁弥漫性增厚伴管腔狭窄；呼气相胸部CT扫描显示气管支气管的功能异常，管壁软化塌陷（图3～6）。支气管镜检查因患者呼吸困难明显、氧饱和度下降而未成功。耳廓软骨活检为软骨及周围纤维组织慢性炎症。予甲基泼尼松龙80mg/d，10d后序贯泼尼松片40mg/d，逐渐减量，患者症状减轻。
图1 例1患者气管壁增厚伴气管软骨钙化（箭头所示） 图2 例1患者右肺上叶支气管及分支管腔狭窄（箭头所示） 图3 例2患者气管壁增厚伴管腔狭窄（箭头所示） 图4 例2 患者右肺上叶支气管及分支管腔狭窄（箭头所示）
图5 例2患者呼气相气管管腔狭窄更加明显（箭头所示） 图6 例2患者呼气相右肺上叶支气管及分支管腔狭窄更加明显，左右主支气管明显狭窄（箭头所示）
讨 论
复发性多软骨炎是一种病因病理尚不明确的、少见的、自身免疫有关的炎症疾病。本病约有1/3患者与其他自身免疫性疾病共存。近来研究发现，在复发性多软骨炎病变部位有针对软骨蛋白糖原的细胞免疫反应。Buckner等报道，一种称为Matrilin-1的抗原可能参与了复发性多软骨炎的发病机制。Matrilin-1为一种软骨基质蛋白，为成人气管、耳、鼻软骨所特有，复发性多软骨炎患者针对Matrilin-1抗原产生抗体导致自身免疫反应。复发性多软骨炎在各种族均有发病，以白种人最多，从出生至90岁均可发病，好发年龄20～60岁.发病高峰40～50岁，男女发病相等。
诊断以临床表现为主，病理和实验室检查为辅。目前推荐的复发性多软骨炎诊断标准中广为认可的是在McAdam等诊断标准基础上扩展而来的Damiani和Levine诊断标准（表1）。本组2例病例均符合Damiani和Levine诊断标准，复发性多软骨炎诊断明确。复发性多软骨炎早期症状不典型，主要表现为耳、鼻软骨反复炎症所致耳廓或鼻背红肿、压痛，甚至耳廓塌陷、鞍鼻形成；长期发展还可累及关节、眼、心脏、肾脏和皮肤等。临床表现呈多样性。与累及软骨的部位及严重程度相关，总体呈发作性和进行性改变。以呼吸系统受累为首发表现的复发性多软骨炎不多，文献报道约18%，但病程中最终呼吸道受累的可高达50%以上。复发性多软骨炎引起气道病变的病理机制为：活动期软骨和黏膜下组织高度炎性肿胀.引起气道狭窄；炎症使气道黏膜纤毛清除功能受损。咳嗽功能下降，致大量稠厚分泌物潴留.加重气道梗阻；晚期瘢痕挛缩.气道内形成纤维组织结节，引起气道瘢痕狭窄.或气管、支气管软骨环溶解破坏，造成气管软化塌陷。从声门下至二级支气管均可发生炎性改变。呼吸道症状包括咳嗽、呼吸困难、喘呜、声嘶、失音或气管刺痒等。
表1 复发性多软骨炎临床诊断标准
针对复发性多软骨炎目前还没有特异性的血清学标志物，但是一些炎症指标对于评价疾病活动度有一定的帮助。在急性发作期血沉和C反应蛋白可明显升高，还可以出现贫血、白细胞增多及血小板增多。20%～50%的患者血清Ⅱ型胶原抗体可阳性，有作者认为其滴度可反映疾病的活动性。其他可能有价值的指标还有：Ⅸ和Ⅺ型胶原抗体、软骨基质蛋白（matrilin-1）抗体及尿氨基葡萄糖等，此类指标目前尚未在临床上广泛开展。肺功能测定常表现为阻塞性通气功能障碍，故临床上易误诊为慢性阻塞性肺疾病或支气管哮喘。支气管镜检查可观察到气管支气管黏膜炎症，气道软骨环消失，管壁软化，管腔狭窄，也可观察到气道内径是否受呼吸时相的影响，对于诊断复发性多软骨炎有一定意义，可以镜下取活检，有助于与其他累及气道的疾病鉴别。但对一些严重的呼吸道受累的患者，选择支气管镜检查应慎重，以免患者在支气管镜检查时突发窒息。
复发性多软骨炎胸片无特异征象，诊断较为困难。CT具有良好的空间和密度分辨率，胸部CT特别是高分辨率CT可以很好地检测到气道内径和气管壁的变化，对于早期发现本病具有重要价值。其胸部CT表现为：（1）吸气相胸部CT扫描可显示受累气道的形态异常：①大气道管壁弥漫性增厚伴管腔狭窄：大气道受累包括胸廓外及胸廓内，包括气管、主支气管、叶及段级支气管，部分向上累及喉部软骨。以大气管的前、侧壁增厚为主，多呈平缓性，而后壁的膜部多不受累.大气管的内，外轮廓比较光整。②大气道软骨区的钙化：进行性的气管软骨钙化是复发性多软骨炎一个特征性表现。（2）呼气相胸部CT扫描可显示气管支气管的功能异常，呼气相CT支气管管腔狭窄较吸气相明显加重，管壁软化塌陷。可利用后处理工作站，测量吸气相与呼气相气管、支气管的气道腔横截面积.通过公式（吸气相气道腔横截面积-呼气相气道横截面积）/吸气相气道腔横截面积，计算出呼气相气道横截面积缩小率，该缩小率大于50%提示存在气管支气管管壁软化塌陷。本组例1患者吸气相扫描显示气管、段以上支气管管壁增厚、管腔狭窄，软骨区钙化。例2患者存在气管、段以上支气管管壁增厚、管腔狭窄，呼气相CT示支气管管腔狭窄更加明显，呼吸相气道横截面积缩小率大于50%提示气管支气管软化塌陷。
慢性阻塞性肺疾病或支气管哮喘胸部CT检查不存在大气道管壁弥漫性增厚、管腔狭窄等表现，与复发性多软骨炎鉴别不难。复发性多软骨炎累及气道需与其他能引起气道壁增厚狭窄的疾病相鉴别。（1）气管支气管内膜结核：是发生在气管支气管黏膜或黏膜下层的结核病变，可致气管支气管管腔狭窄、阻塞、管壁增厚，大多好发于双上肺及双肺下叶背段，发病部位与肺结核的好发部位一致。支气管狭窄的管壁不规则增厚，结节状突起、腔内不光整、管腔扭曲变形甚至僵直。常伴发肺内结核病变。（2）原发性气管癌：也可表现为气管管腔狭窄、阻塞、管壁增厚，局部管腔不规则增厚狭窄，有突入气管腔内的软组织肿物，或穿透管壁向腔外生长，气管腔呈偏心性狭窄。（3）原发性支气管淀粉样变：表现为气管、支气管管壁波浪状不规则增厚、腔内肿块，管腔环形或不对称狭窄，可出现管壁钙化。（4）气管结节病：气管、支气管内肉芽肿导致管壁增厚，但较少引起明显的管腔狭窄，一般无钙化，常有双侧肺门及纵隔淋巴结增大。（5）气管Wegner肉芽肿：59%的Wegner肉芽肿有气道异常，7%有气道狭窄，受累气管管壁增厚，呈息肉状、乳头样结节改变，可有钙化，管腔不规则狭窄，多并有肺内病变。（6）骨化性气管支气管病：气管、主支气管前壁及两侧壁广泛性增厚，呈小结节、小斑片状，其间可见多发斑点样钙化突起，向腔内突入，大小1～3 mm，个别可达10 mm，与气管软骨环不连接。
复发性多软骨炎目前仍无特异性药物治疗。疾病早期首选糖皮质激素治疗，抑制炎症对气道软骨破坏，并可缓解临床症状。免疫抑制剂或氨苯砜与糖皮质激素联用具有协同效应，并可减少对激素的依赖及不良反应。本组例2患者经糖皮质激素，例1患者经糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗，病情好转。已有文献报道抗TNF-α制剂如依那西普、英夫利昔单抗成功用于治疗复发性多软骨炎呼吸道受累的患者，通常作为二线治疗药物，用于激素及免疫抑制剂治疗失败的患者。复发性多软骨炎呼吸道受累晚期，因气道软骨广泛破坏导致管腔塌陷，管腔狭窄严重，药物治疗常难奏效，常继发呼吸道感染、呼吸衰竭，是复发性多软骨炎最主要的死因。多数学者认为患者出现严重呼吸困难时，应及早行气管切开术，一旦气管切开，常规给予正压通气，呼吸困难缓解后再行呼吸道检查和药物治疗等。若狭窄部位位于气管下段或支气管，气管切开也无效。支架植人术具有创伤小、植入方便等优点，也是目前治疗复发性多软骨炎较为有效的治疗手段一。但部分患者气管及主支气管均受累软化，此时由于气管狭窄使其远端的主支气管气道内压力升高，主支气管并不塌陷。若单纯植入支架解除气管狭窄，由于主支气管压力骤降而出现气道塌陷，反而导致呼吸困难加重。因此应在气管支气管植入多个支架以避免主支气管继发性塌陷。气管支气管树广泛软化而无法行支架植入或手术的患者可采用持续气道内正压通气（CPAP）治疗。自体外周血十细胞移植见于个案报道。
复发性多软骨炎如早期诊断、早期治疗，预后较好，5年生存率为74%，10年生存率为55%。提高临床医生对复发性多软骨炎的认识，特别对伴有气管、支气管受累者，通过患者的临床症状、体征及CT表现相结合，常可早期做出正确的诊断，疾病早期经药物积极干预，在一定程度上能延缓疾病进展，对于改善患者的生活质量和预后具有重要的意义。
