对糖尿病和肾病的新认识有助于发现有效的新疗法

2012-09-06 19:13 来源:丁香园 作者:zhihui_li
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Joslin糖尿病中心的研究人员已经弄清楚了胰高血糖素样肽-1(GLP-1,一种消化道激素)可以对抗肾脏疾病的保护性生物学机制,以及在糖尿病中抑制其功能的机制。研究结果发表于Diabetes杂志上,这一发现或许会形成新的治疗方法,也就是利用GLP-1的作用来预防高血糖对肾脏内皮细胞所带来的有害影响。

肾脏并发症,也就是我们所熟知的糖尿病肾病,是糖尿病最具生命威胁的并发症之一,久而久之就会导致终末期肾脏疾病(ESRD)。在美国,大约有50万终末期肾脏疾病患者,约占到糖尿病患者的44%,这些患者需要做透析治疗或肾移植。因此,糖尿病与肾功能障碍之间关系的研究也就成为糖尿病研究当中的一个主要焦点。该项研究的第一作者,Dianne Nunnally Hoppes实验室糖尿病并发症主任兼首席科学官、哈佛医学院内科学教授George King博士称:“我们非常渴望能开发出新的治疗方法来治疗糖尿病肾病。”

GLP-1是一种肠降糖素,由肠道产生,对食物有反应。GLP-1可以增加胰腺胰岛素的分泌,减慢葡萄糖从肠道的吸收,同时它还减弱胰高血糖素的作用,以上所有这些都会降低血液中的血糖水平。除此之外,GLP-1还能减小胃口。有一种药物exendin-4(商品名:依泽那肽)就是模拟GLP-1的效应,用于降低2型糖尿病患者的血糖。

最近已经有研究报道GLP-1可以改善肾脏内皮细胞功能(它可以调节血液凝固,免疫反应能力和血管活性,还有其他一些关键的功能,以及由于胰岛素抵抗而带来的损害),同时它还能在患有糖尿病的啮齿类动物中预防某些肾脏病理性的改变。GLP-1受体(GLP-1R)大量存在于肠道内,也发现存在于内皮(组织)和肾脏。

Joslin研究对“过表达” PKCβ酶(蛋白激酶C-β)的糖尿病和非糖尿病小鼠体内的GLP-1效应分别作了研究,PKCβ酶在血糖过度升高的时候会产生。过量的PKCβ可导致糖尿病并发症,包括肾脏方面的疾病。PKCβ增强血管紧张素II(Ang II)的作用,这是一种肽类激素,可以影响到肾脏的过滤和血流,同时也能调节血压,这些都会增加炎症反应并加速肾脏损害的进程。

研究调查了GLP-1、PKC-beta和ANG II之间相互作用对GLP-1保护肾脏内皮细胞作用的影响。King博士说:“我们对糖尿病肾病感兴趣已经有相当长一段时间,特别是PKCβ和Ang II促进肾脏损害方面起到的作用。我们一直感兴趣的是GLP-1是如何防止高血糖对肾功能的影响的。”

Josin的研究人员得出两个主要的结果:他们明确了GLP-1借助抑制Ang II信号通路及其亲炎症的效应,从而诱发GLP-1对肾小球内皮细胞起保护作用的机制;另外他们证实了一种双信号机制,也即高血糖时通过PKCβ酶的活化可以增强Ang II的作用,同时还能借助降低肾小球内皮细胞GLP-1受体的表达来抑制GLP-1的保护效应。King博士表示:“我们知道患有糖尿病的人对Ang II更敏感,我们的数据也提示其中的一个原因,为什么会这样”

研究结果表明,有效的药物治疗能增强内皮上GLP-1R的效应,而这可以预防肾小球内皮细胞的功能障碍,并延缓糖尿病肾病的进程。King博士说:“现在我们知道:增加PKCβ降低GLP-1R会使肾脏对以GLP-1为基础的药物治疗反应减弱。新的治疗方法可能会将PKCβ抑制剂和更高剂量的GLP-1激动剂结合起来。GLP-1是一种具有潜在价值的药物,可以降低血糖,还可以将Ang II的毒性减至最低程度,从而降低肾脏疾病的发病风险。”
 

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编辑: sumin

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