Cell Stem Cell：二甲双胍或对神经系统损伤具治疗作用

研究者报告说，被广泛使用的糖尿病药物二甲双胍可能也会对神经系统损伤具有治疗作用。根据就职于多伦多儿童医院的Freda Miller博士及同事的观点，他们通过一系列体外培养细胞实验及动物实验发现，这种药物可促进新神经元生长。

Miller博士和同事们于7月在发表在Cell Stem Cell杂志第6期上的一篇文章里，描述了在一项经典的行为测试中，二甲双胍处理的小鼠形成新的记忆比对照组小鼠快。他们总结道，这说明二甲双胍或与之类似的物质，可能会在一些疾病，如缺血性卒中、阿尔茨海默病中，作为“中枢神经治疗的候选药物”。他们提及，利用干细胞来产生新的神经元是一种非常吸引人的治疗方法，但是利用生长因子或者小分子的方法却远远未获成功。

Miller博士和同事们在此之前已经发现，一种叫做CREB结合蛋白的分子，或称为CBP在胚胎神经前体细胞的最佳发育过程中必须存在。另外，他们发现，CBP需要被另一种分子，即非典型蛋白激酶C（aPKC）激活才能完成此任务。他们注意到，在肝细胞中，aPKC-CBP通路是AMP激酶通路的下游事件。而二甲双胍可激活AMP激酶，从而开启此通路。Miller博士和同事们提出假说：二甲双胍可能会激活神经干细胞中的aPKC-CBP通路，从而导致新神经元产生。

他们在一些列体外培养实验中发现，二甲双胍处理的确可以促进神经元发生——而且在小鼠或人神经肝细胞中都可以。比如说，在一项小鼠实验中，与对照组相比，二甲双胍导致干细胞产生的新神经元数量几乎翻倍，进行统计分析后，差异存在统计学意义（P<0.05）。

Miller博士和同事们报告说，在活体小鼠实验中，进行为期12天的二甲双胍治疗，导致海马（与产生新记忆密切相关的一个脑内区域）中新神经元数量出现增加。与对照组相比，新神经元增加量达到了大约30%。这一过程需要有正常水平的CBP。而在一些仅有此蛋白一个基因的动物中，二甲双胍没有作用。

在一项关键的实验里，研究者迫使小鼠学习一个藏在水迷宫底下的平台的位置，并迅速学习一个新的位置。研究者给小鼠注射了200mg/kg的二甲双胍或生理盐水，共持续38天。在第22天到第38天时，他们将平台放到水迷宫下作为逃避场所，并让这些小鼠开始学习平台的位置。然后，研究者将平台放到迷宫中相反的象限，并要求动物们学习其位置。在这两项任务中，小鼠对不同位置的平台的学习速度是一样的。

但是当他们重新放置了迷宫——这次他们拿掉平台——对照组小鼠花了更多的时间在原来的象限对平台进行搜索，而二甲双胍组小鼠却优先到新位置进行搜索（P值分别为0.05和0.04）。两组动物都花了同样的时间到另外两个从未放置过平台的象限去搜索。

Miller博士和同事们认为，这说明二甲双胍有助于小鼠形成对第二个位置的新记忆。经统计分析，发现他们这一能力的提高水平与新生的成熟齿状回神经元数量增加水平平行。

为了验证这一关联，研究者们进行了重复实验。但这次，二甲双胍处理组小鼠同时也接受了另一种药物，它可选择性杀死分裂积极的细胞，如神经前体细胞。他们报告说，这种联合用药阻断了二甲双胍对记忆的作用，并减少了新生神经元的数量。

这项研究受到加拿大卫生研究院、McEwen再生医学中心、加拿大干细胞网及Three to Be基金会的资助。作者们未报告存在任何潜在冲突。