关键进展
1、氧化应激信号是小鼠T细胞产生β细胞自身免疫的相关机制。
2、在新患1型糖尿病的患者中进行的免疫干预试验并没有达到所有人的预期。
3、成年T1DM患者中血糖控制差和心衰风险的增加相关。
4、一些1型糖尿病患者中存在并发症发生较晚的保护因素，这些患者的鉴别有助于帮助对1型糖尿病患者肾病，神经病和心血管疾病并发症的预防。
2011年1型糖尿病的研究进展包括关于β细胞的细胞破坏，早期免疫干预实验和晚期的合并症进展的研究。着重提到了这种疾病的异质性。患者表现型的确定应当在实施个体化治疗时，特别是考虑到诊断的年龄（儿童或成人）来进行。
1型糖尿病（T1DM）是一种自身免疫障碍导致的胰腺β细胞的破坏导致的疾病，但为什么会发生T1DM仍存在讨论。在过去几年间氧化应激在基因易感个体中的作用被提出讨论。在这些（基因易感）个体的氧化应激可能由缺乏抗氧化酶的缺乏和/或环境（诸如病毒感染诱发）与β细胞的细胞毒性相联系。尽管如此，活性氧在T1DM的发病机理中的作用仍有争议。
在2011年，Thayer等人报道在T1DM的小鼠模型中，通过ROS的进行确定了诱导T1DM的所需细胞来源。研究者显示非肥胖糖尿病（NOD）小鼠由于骨髓中的巨噬细胞和嗜中性粒细胞的耗竭而免于成为T1DM。有意思的是，单纯去除嗜中性粒细胞并不能保护或延迟这种疾病的发生。在其他试验中，换成脾细胞转基因小鼠以预防了ROS的产生，T1DM的发生明显延迟。这些发现显示，由巨噬细胞产生ROS是β细胞诱导损伤的重要因素，并且对这一机制的关注可能会带来对T1DM的预防和早期治疗有价值的新方法。
2011年发表的两项临床试验的结果显示了通过保护新发T1DM患者β细胞功能来治疗疾病的潜力。阿巴西普是一种现在已经用于治疗风湿性关节炎的药物。这种药物是通过融合细胞毒T 淋巴细胞的蛋白质4和联合球蛋白调节共刺激受体的蛋白以防止完全T细胞的活化。在一项阿巴西普的多中心，双盲，随机对照试验中，112名最新发生T1DM的患者接受阿巴西普或者安慰剂，在试验开始的11428天和接下来的每个月进行静脉注射药物，在总共的2年内一共进行27次注射。试验的首要结果是实验2年后，进食混合餐后测得的C-多肽值。阿巴西普组和安慰剂组相比，调节后的C-多肽增加了59%的曲线下面积（AUC），C-多肽数值在两组间差异持续存在，应用阿巴西普组较安慰剂组出现了9.6月的延迟。研究人员总结道，应用阿巴西普调节T细胞，在2年内减缓了β细胞功能的降低。然而，在超过6个月后时间点，阿巴西普组患者的β细胞功能的下降平行于安慰剂组，显示阿巴西普的效果在超过一定时间后下降。
第二项试验测试了一种人源，抗-CD3单克隆抗体（teplizumab）在保护新发的，18-35岁T1DM患者的β细胞功能和减少胰岛素需求中的作用。在一项III期试验中，516名诊断T1DM<3个月的患者在基线时间和第26周随机接受合并不同剂量的teplizumab和安慰剂。首要复合试验结果是在1年时每天使用胰岛素<0.5 U/kg和HbA1c<6.5%的患者数量百分比。首要结果在组间并没有区别；然而，5%的teplizumab组患者在1年时不需再使用胰岛素，在安慰剂组则没有这种情况。
为什么免疫干预治疗没有达到所有人的预期呢？答案是其取决于患者的异质性，选取的样本量和药物使用的剂量。T1DM是一种发病年龄，HLA基因型，诊断时的固有β细胞功能，胰岛素耐受，对胰岛素治疗的依从性和HbA1c水平都取决于其基因异质性的疾病。这两项试验纳入在儿童诊断T1DM和在成人阶段诊断的患者。和儿童时诊断为T1DM患者相比，在成人阶段诊断的患者显示更高的C-多肽分泌和更高的胰岛素提抗。如果免疫干预试验的首要结束重点是复合餐后C-多肽反应值（如在几乎所有的最近的试验中），这一首要变量应当被纳入到目标样本量大小的讨论中。这一问题是诊断后C-多肽的下降在不同诊断年龄组间存在区别，意味着如果没有使用严格的年龄分组，则需要更大的样本量。如果这一问题没有解决，我们将不可避免的继续失败。经验显示存在对免疫干预治疗反应并且确实其β细胞仍有功能的患者亚群，特别是在那些HLA风险较小的基因型。通过对事后比较分析和/或数据荟萃分析，我们应当能够鉴别哪些因素决定了特异化治疗的收益效果，并可以按此来设计将来的临床试验。
T1DM患者中，血糖控制差和小血管和大血管的并发症相关，但是其是否和心衰相关呢？
在2011年，Lind等人揭示了瑞典糖尿病注册系统中20985名T1DM患者心衰情况。其对≥18岁，患有T1DM并且没有已知心衰的患者，进行随访直到因心衰住院，死亡或失访。在基线时间时，患者平均年龄为38.6岁。在平均9年的随访中，635名（3%）的患者以心衰诊断入院，符合正常3.38次每1000患者年的发病率。以HbA1c≥10.5%的患者与对照的HbA1c<6.5%患者相比，其发展为心衰的风险比为3.98（95% 置信区间 2.23-7.14）。年龄的增长和患病时间的延长增加了心衰的发病风险。因此，看上去通过采取好的代谢控制，可以预防T1DM患者的心衰发病。
在过去的几十年间，关于T1DM的小血管并发症数量下降的证据已被报道。这样，就提出了一个问题，哪些因素是晚期T1DM患者并发症的保护因素。为了评估在患有T1DM ≥50年的患者并发症发生率和保护因素而对无并发症的亚群进行了分析。既产生了一项横断面，观察351名患有T1DM≥50年的美国居民研究（称为Medalists研究）。
在那些没有发展为增殖性视网膜病（42.6），肾病（86.9%），神经病（39.4%）或者心血管疾病（51.5%）的Medalists中，通过健康控制（目前和15年之前的）来确定并发症无关的因素，发现血浆中晚期糖基化终产物（AGEs）carboxyethyllysine和戊糖素升高的患者其有7.2倍的并发症风险。
Medalists的数量是一个利好，显示T1DM并发症的保护因素很可能在这些患者中存在。一旦确定，这些因素可以用来保护患者这种疾病的伴有长期慢性并发症的患者。在AGE的形成或者发展和糖尿病血管通路之间有众所周知的结论。一种可能的损伤机制是通过CML-胶原，介导可溶性AGE受体（RAGE）通过测算Medalists循环中的RAGE将会有助于理解这些患者在免于发生并发症的作用。
我们能从T1DM在2011年的研究进展中学到什么？如果从疾病的发病机理，保护β细胞免于凋亡或者早期并发症的发展或保护来看，这一疾病看起来较以往更为异质性。不管在那个领域的治疗方法，都应该伴随着这一概念而建立。制药厂商在解决临床相关问题时，总是目标着用一种靶向药物来解决这一疾病所有的患者。不幸的是，这种方法并不适用于T1DM。在设计β细胞损伤的发病机理和预防治疗的试验，必须整合进特异性亚群的患者。同一概念在早期糖尿病并发症也需要应用，正如不同的通路必须被涉及一样。其治疗应当也按照这样设计。
原文下载：Heterogeneityof T1DM raises questions for therapy
