自然化学生物学：LYP蛋白突变与多种自身免疫性疾病相关

自身免疫性疾病，例如1型糖尿病和类风湿性关节炎，是由免疫系统紊乱引起体内的防御系统攻击并破坏自身正常组织而导致的疾病状态。研究发现，一种被称为LYP的蛋白质的突变体与多种自身免疫性疾病有关，但是其致病的确切的分子机制尚不清楚。目前，于3月18日发表在《自然-化学生物学》期刊的一篇论著中，桑福德-伯纳姆医学研究所（桑福德-伯纳姆）的研究者们指出了突变的LYP干扰免疫系统的机制。与此同时，他们还发现了对自身免疫性疾有潜在作用的新疗法—一种似乎可以抑制LYP蛋白质突变体的化合物。

T细胞和自身免疫性疾病

在白种人群体中，LYP（酪氨酸磷酸酶的缩写）的突变是引起1型糖尿病的第三大常见单基因（突变）因素。而在类风湿性关节炎发病的单基因突变因素中它则位居第二。

研究人员发现LYP和另一种名为CSK(羧端Src激酶）的蛋白质协同抑制免疫系统破坏性T细胞的活性。由于很多自身免疫性疾病的共同点是T细胞激活失控，因此LYP和CSK的正常功能是监控T细胞。

正常的LYP可以与CSK结合，而与疾病相关的突变的LYP则丧失此功能。在新研究中，桑福德-伯纳姆医学研究所的研究者Lutz Tautz博士带领的国际科学小组发现，正常的LYP可以主动与CSK分离，促使LYP更好的抑制T细胞的激活信号。这一发现解释了为什么LYP 的突变体可以更好的抑制T细胞的活化。

“现在人们仍无从知道蛋白质是怎样抑制T细胞发出信号以引起自身免疫的，”Tautz说。“在一个简单的自身免疫模型中，人们可能会得到相反的结论。”

Tautz说，一种可能的解释就是突变的LYP减弱了调控其它类型T细胞的调控性T细胞的活性，因而引起自身免疫性疾病。

“如果通过给予调控性T细胞抑制信号使其活性下降，那么它们则不能正常发挥其功能，”Tautz说。

关于新的治疗方法

在他们的研究中，研究者对50000种药物类似化合物进行筛选，发现了33种化合物对LYP的活性有特定的作用。一种叫做LTV-1的化合物可以抑制人体内T细胞中LYP蛋白质的突变。事实上，在生理条件下，LVT-1是目前报道中最有效的LYP抑制剂。

Tautz说他打算以后进一步研究LTV-1化合物，对它进行部分化学修饰以使其像药物一样更有活性。然而在小鼠身上进行实验可能会存在一些问题，因为最近的一项独立研究表明体内LYP 发生相应突变的小鼠根本就没有患病。

研发治疗自身免疫性疾病的新方法可以帮助数百万的人。自身免疫性疾病光是在美国就影响着2500万以上的人的生活。美国健康和人类服务部门称自身免疫性疾病是（人类疾病中）致死和致残的主要原因。