他汀：糖尿病患者调脂的不二选择

糖尿病是一种以高血糖为显著特征的多个心血管危险因素聚集的综合征，因此对于糖尿病患者进行综合管理就非常必要。随着循证医学证据的大量积累，他汀类药物在糖尿病的治疗中已得到普遍肯定。我国糖尿病患者群尤为庞大，如何更为合理地应用他汀类药物？现特邀天津医科大学第二医院的李广平教授和刘相丽医生为读者进行解析。

他汀是迄今为止较为全面、安全的一种调脂药物。而且，他汀调脂之外的抗动脉粥样硬化作用更是使其成为防治糖尿病患者血管病变的不二选择。
 
较非糖尿病患者而言，糖尿病患者常常合并脂代谢异常。糖尿病患者血脂代谢异常主要表现为甘油三酯（TG）升高比较突出；低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的总水平可能不高，但其中具有强致动脉粥样硬化作用的小而致密的LDL及载脂蛋白B水平升高；高密度脂蛋白（HDL）水平降低。
 
此外，高血糖能够增加人体内的氧化应激、激活与炎性因子合成密切相关的核因子，从而进一步增强致动脉粥样硬化作用。糖尿病患者的这种脂代谢特点使其心血管病（CVD）的发生是非糖尿病患者的2~4倍，而且多支冠脉病变及严重斑块负荷更为常见。
 
鉴于此，2011年欧洲血脂异常防治指南提出：糖尿病患者一旦发现靶器官损害即在总体CVD危险评估中被视为极高危者，他汀治疗为首选。
 
他汀通过抑制羟甲基戊二酰辅酶A阻断胆固醇合成，加速LDL-C分解，同时能在一定程度上降低TG并升高HDL，是迄今为止较为全面的一种调脂药物。而且，他汀调脂之外的抗动脉粥样硬化作用（如抗炎、改善内皮功能、抗凝等）更是使其成为治疗糖尿病患者血管病变的不二选择。
 
糖尿病人群他汀一级预防渐趋认同
 
糖尿病患者需要尽早评估是否应用他汀治疗：40岁以上者，如果伴有1种或多种CVD危险因素，无论血脂水平如何以及是否伴有CVD，都可从他汀中获益；40岁以下患者如果LDL-C>100 mg/dl或者具有多种CVD危险因素，尽管无CVD也需要应用他汀。
 
自1994年4S试验发表以来，随后400余项临床研究的公布，奠定了他汀在心血管疾病二级预防中不可动摇的基石地位。
 
在4S试验、CARE试验、LIPID试验等临床研究的糖尿病亚组中，他汀治疗与安慰剂组相比能够使心血管事件显著减少，经荟萃分析显示下降28%，但其下降幅度与他汀治疗的非糖尿病组相似，糖尿病患者似乎并无更多获益。尽管如此，他汀仍然在2011年美国糖尿病学会（ADA）修订的糖尿病防治指南中受到强力推荐：糖尿病患者合并CVD时，无论基线血脂水平如何都应该接受他汀治疗以降低心血管事件发生风险。
 
上医治未病，随着对动脉粥样硬化（AS）发生发展的认识，人们眼光投向了CVD的一级预防。
 
AS在人体内发生、发展直至引发相应症状并造成严重危害，需要经历一个漫长的演变过程。其启动时间甚至可以追溯到儿童时期，因此理论上他汀对抗AS的治疗应该在CVD出现之前的更早时期开始。
 
大规模临床试验证实，无论研究对象的胆固醇处于增高水平还是一般水平，他汀均可显著降低心血管事件的发生率及死亡率。
 
有学者对2008年以前发表的20项CVD他汀一级预防随机临床试验进行荟萃分析，结果发现，他汀治疗组全因死亡风险下降7%，心肌梗死风险下降27%，均与非治疗组有显著性差异。
 
2003年，MRC/BHF心脏保护研究首次针对糖尿患者群进行他汀治疗的研究。结果显示，入选的5963例糖尿病患者无论是否伴有CVD、无论血脂水平如何，他汀治疗组心血管事件发生率都有明显下降。
 
2004年，CARDS研究成果的公布使人们对他汀在糖尿病患者的CVD一级预防中的作用提高到一个新的认识水平。该项研究中，2838例LDL-C处于一般水平的糖尿病患者，在排除CVD后被随机分入他汀治疗组和安慰剂组。平均随访3.9年后发现，他汀治疗组主要心血管事件发生率与安慰剂组相比较降低37%；同时在降低急性冠脉综合征、冠脉血运重建、卒中、全因死亡率等指标中，他汀治疗组都具有显著的优势，以致研究者决定提前2年终止研究。
 
基于对AS病理过程的认识和循证医学证据的累积，越来越多的学者开始认同对糖尿病患者需要尽早评估是否应用他汀治疗：40岁以上的糖尿病患者如果具有1种或多种CVD危险因素，无论血脂水平如何以及是否有CVD，都能够从他汀中获益；40岁以下糖尿病患者如果LDL-C>100 mg/dl或者具有多种CVD危险因素，尽管无CVD也需要应用他汀。
 
调脂目标与他汀用量均需合理化
 
如果患者在可耐受的最大治疗剂量下LDL-C水平仍不能达标，LDL-C比原有水平下降30%~50%也被认同为治疗达标。
 
早期临床研究奠定了他汀在CVD治疗中的基石地位后，后续临床研究开始探讨不同剂量他汀对CVD防治的影响，如MIRACL、PROVE IT、A-Z、IDEAL、TNT等非常有影响力的临床研究。这些研究提示，相对于常规剂量的他汀治疗，大剂量他汀的强化治疗可更多降低LDL-C水平，更有效地预防心血管事件的发生，尤其对心血管事件高危的患者（如糖尿病、急性冠脉综合征等）更是如此。
 
2010年CTT（Cholesterol Treatment Trialists）荟萃分析总结了26项大规模应用他汀治疗的随机临床试验，进一步确定了LDL-C水平降低与 CVD降低之间有剂量依赖关系：LDL-C每降低1 mmol/L，冠心病死亡率、其他心脏性死亡率及全因死亡率均有显著性下降，分别是20%、11%、10%。
 
鉴于糖尿患者群是公认的CVD高危人群， 2011年欧洲血脂异常防治指南和ADA糖尿病治疗指南都对糖尿病患者群的LDL-C管理提出了严格的要求：对于无CVD的糖尿病患者，LDL-C的目标水平<100 mg/dl；对于伴有CVD的糖尿病患者，LDL-C的目标水平<70 mg/dl。
 
对于糖尿病患者而言，这样严格的血脂管理可能就意味着比常规剂量更大的大剂量他汀治疗，如果患者在可耐受的最大治疗剂量下LDL-C水平仍不能达标，LDL-C比原有水平下降30%~50%也被认为治疗达标。
 
他汀安全性评估不放松
 
人们对他汀安全性的疑虑一直未消，肌病、肝酶升高等均未成为他汀应用的障碍。虽然近年来相继有研究报道他汀的新发糖尿病的风险，不过仍未撼动他汀在防治糖尿病血管病变的重要地位，但定期血糖监测可能需引起临床医生的注意。
 
他汀的药物安全性一直也是临床医生的关注点，尤其对于需接受大剂量他汀治疗的患者。
 
肌病和肝脏不良反应是最早引起关注的他汀比较严重的不良反应。肌病比较常见的临床症状是肌肉疼痛无力，伴或不伴有肌酸激酶（CK）升高，可以出现在他汀治疗的任何阶段。有报道大约5%应用他汀的患者会出现肌肉症状但不伴有CK升高，仅有1/10万患者出现横纹肌溶解这种严重不良反应。
 
肝脏不良反应主要表现为谷氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高，临床上常出现纳差、腹胀、恶心等症状，但是ALT、AST升高达正常上限值3倍以上的人数约仅占应用他汀患者的0.5%~2%。
 
与肌病不同，肝脏不良反应通常出现于他汀治疗开始的前3个月。一般认为，在他汀剂量大、他汀种类不能耐受、高龄、女性、合并其他疾病（如肾病、肝病）、联合用药等情况下，使用他汀更容易出现肌病和肝酶升高等不良反应。
 
他汀的这两项不良反应在减小剂量、更换其他他汀、停药等妥善处理后并不会给患者造成永久性伤害。
 
虽然肌病和肝酶升高不会成为他汀应用的障碍，但是人们对它的安全性的疑虑始终没有消失，比较受关注的是癌症、新发糖尿病、肾脏损害、神经系统损害（如记忆力减退、脑出血）等。根据现有临床研究证据，除新发糖尿病外，其他几种疾病与他汀无关。
 
关于他汀可能增加新发糖尿病的风险，在2008年的JUPITER研究首次提出后立即引起临床医生的关注。随后有学者对既往13项大规模临床试验研究重新评估新发糖尿病的风险后进行荟萃分析，结果显示，他汀治疗组较对照组增加新发糖尿病患者174例。CORALL研究监测糖尿病患者在接受大剂量他汀治疗后血糖变化也发现，这些患者的糖化血红蛋白（HbA1c）明显升高。现在，人们己经逐渐接受他汀增加新发糖尿病风险的说法，但是在现有临床证据下，他汀防治CVD的基石地位并没有被撼动。相对于新增的糖尿病风险，他汀使CVD患者及糖尿病患者的获益仍然是巨大的，不过定期监测血糖可能是今后他汀使用者需要注意的一个问题。
 
结语
 
糖尿病人群常常同时伴有脂代谢异常，这也是导致糖尿病血管病变的重要机制，不论是针对患者CVD的一级预防还是二级预防，他汀类药物在降低其心血管事件中均具有重要价值。另外，对于他汀的安全性问题，虽然其不良反应并不对临床应用造成障碍，但在临床实际中也应该密切关注。