胡必杰、施毅：日本奥司他韦研究结果的解读和思索

编者按：据报道，日本非盈利机构“医药警戒中心”进行的一项研究显示，抗流感药物奥司他韦（商品名：达菲）可能导致患者突然出现严重呼吸困难等症状，甚至导致死亡。近日，各大媒体争相转载了这则报道。这一研究结果是否可信？我国相关政策是否会因此作出调整？呼吸道病毒感染如何治疗？就这些问题，本报记者采访了卫生部医院感染控制咨询专家、复旦大学呼吸病研究所副所长胡必杰教授和南京军区南京总医院施毅教授。

研究结论需慎读 我国滥用现象少见

应首先分析方法学

通过阅读原始文献，胡必杰教授发现，该论文在试验设计、统计学方法、结果解读或结论推断上存在缺陷和不足。

第一，本研究设计选择的是比例死亡比研究，属于观察性研究。这种研究的优势在于成本低，数据获取容易，但混杂因子多，循证医学证据级别较代。文中结论显示，奥司他韦应用12h内导致的病情加重风险为扎那米韦的近5倍，而在24h、48h时两药物所致风险相似。址I临床角度对此分析，扎那米韦的给药方式为药粉吸人，而奥司他韦是口服给药，临床对出现呼吸急促或窘迫的重症患者极少采用吸人给药，更倾向口服或鼻饲法。所以死亡病例中经奥司他韦治疗组的患者如果存在病情较重的情况，则不能将死亡原因完全归咎于药物副作用。遗憾的是，文章并未对首次给药时两组病情的严重程度，如呼吸频率、氧合指数、其他生命体征等进行比较，而仅对性别、年龄、危险因素和出现发热时间等所谓基础状况进行了比较，属典型的避重就轻。

第二，统计学分析有失严密。该结果采用固定效应模型分析，统计专家分析发现结果存在显著异质性。改用随机效应模型分析后得到了不同的结果。

第三，结论推断不当。不论动物实验研究结果如何，单从本回顾性研究的差别引出结论，认为奥司他韦会快速致死是不够严谨的。

胡教授称，资料显示，60％的英文文献存在试验设计和统计分析的错误，因此我们在文献阅读寸不能只看结论，方法学是否正确是首要考虑的。

“对于可能影响到国家重大政策的药物研究或流行病学研究，是需要有相关医学背景的统计学和流行病学专家参与结果分析和谨慎推论的，不可因此断然改变政策，否则得不偿失。”胡教授认为，相关部门应当就此事召开研讨会，将科学的解读呈现给民众。

我国抗呼吸道病毒药使用尚显谨慎

呼吸道常见病毒的治疗药物有金刚烷胺、金刚乙胺。针对流感病毒，奥司他韦是获国际循证医学推荐的重要药物，具有缩短病程、减少并发症和抗生素使用等显著效果。

“我认为，抗呼吸道病毒药在中国并未像抗菌药物那样的滥用，反而是过于谨慎。”胡教授在采访中讲到，与抗生素相比，我国抗流感药物只在甲流爆发期间作为储备药物受到广泛重视，真正符合药物适应证的患者并不多，因此尚未见耐药现象和严重不良反应的报道。相比之下，奥司他韦在日本的应用占全球用量的一半以上。有数据显示，2009-2010年甲型HINl流感期间，日本近两千万人在使用抗流感病毒处方药，其中50％以上是奥司他韦。这可以解释日本出现诱导耐药的现象并非偶然。

在我国，临床医生诊治发热、咳嗽等患者时，首先考虑的是抗生素，而对抗病毒药的使用相对谨慎。

“如果对呼吸道病毒感染能真正做到及时经验性治疗，势必对控制病情、缩短病程有很大帮助。”胡教授指出。

国内病毒感染原检测受限

不可否认的是，抗病毒治疗依赖的病原学检测在我国受到了过多限制。

“事实上，对于病毒感染原的检测，我们很少有合适的时机去做。”胡教授说。首先，相关政策规定，对于传染性强的HINl流感病毒、SARS病毒等，需在国家或各省市疾病控制中心进行感染原检测，这造成医院微生物层面的检测能力薄弱。其次，由于历史原因，我国对病毒病原学诊断不够重视，相应的诊断试剂不容易进入国内医院和机构，限制了我国病原学诊断水平。此外，临床医生对检测的认知度低以及患者的接受程度较差也是因素之一。

只有明确的病原学结果才能准确指导用药，杜绝耐药现象的发生和无意义的经济耗费。临床医生和相关部门应呼吁国家制定相关政策，尽快完善我国在这一层面的欠缺。

合理用药 规范检测方法

国内抗病毒药物不良反应少且轻

施毅教授在采访中指出，我国对多个省份的抗呼吸道病毒药物(奥司他韦和扎那米韦)使用有较严格的控制，在未有病毒检测结果时不能进行药物申请，而病毒检测在我国相对困难，因此其应用并不普遍。

“我国虽尚无抗病毒药物滥用现象，但不合理用药情况也可能存在。”施教授说。

我国针对抗甲流病毒药物不良反应的研究结果显示，发生药物不良反应的比例是5．45％，远低于国外报道的41％“-47％，且程度轻，主要是消化道不良反应，无肝肾等其他脏器功能损害。此外，英国药品和健康产品管理局收集了2009年4月~2010年1月期间奥司他韦和扎那米韦临床不良反应的病例报告，并指出，两种药均未发现新的安全问题，最常报告的不良反应与因流感样疾病或两种药物已知的不良反应相符。对于抗甲流病毒药物引起的严重呼吸困难等不良反应，仅见于日本报道，国内需要审视。

病毒检测标准待规范

由于抗病毒治疗取决于病毒的及时检测，谈到这一现状，施教授认为，有必要出台呼吸道病毒感染检测的实验室建设规范，病毒学检查方法和标准判定规范。

目前，聚合酶联反应是近年来主要的临床检测手段，但仅限于疾病预防控制中，诚具有2p加强实验室的单位，这极大地阻碍了我国呼吸道病毒的检测进展。

“事实上，国内多数大型综合医院均配备有合格的检测设备，但因实验室环境不达2P加强的标准，使检测安全度无法达标。”施教授称，这一环节的空白反而使重症患者无法得到及时且合理的的诊断与治疗。

综合评估感染避免盲目用药

采访中，施教授对抗呼吸道病毒经验性治疗进行了梳理。治疗应区分为病毒感染前期和后期。

重症患者48h后用药成争议

病毒感染前期，对于轻、中度病毒感染患者，因感染的自限性，不必应用抗病毒药物，且轻度病毒感染者通常不存在细菌感染，在治疗中也无需用抗生素。

通常，流感病毒复制在感染48h时达到高峰，48h后随复制力的减弱，抗病毒药的效果会明显下降，因此对重症患者应尽早用药。

有研究提出异议，部分重症患者病程超过48h6寸依然存在病毒复制，此时继续抗病毒药物应用将有利于预后和病情恢复。但前提是检测证实仍存在病毒复制。

“需注意的是，渚多诊所、社区医院，甚至综合性医院在这一阶段治疗中，过早或盲目地应用抗生素会导致不恰当治疗，诱发后期的抗生素耐药。”施教授提醒到。

感染后期需警惕继发感染病毒感染

后期经常出现免疫系统损伤，如气道上皮的局部机械屏障、免疫功能损伤以及全身免疫系统损伤，且会继发各种感染。

在后期治疗中首先应警惕是否存在继发性细菌感染。如经抗病毒治疗病情好转后，再次出现发热、咯脓痰、流脓涕、血象升高等现象时，需考虑这一可能。此时，若无病毒复制，应慎用抗病毒药物。

另外，抗病毒治疗期间，应尽早行病原学检测，为下一步抗生素的应用做好准备。经验性抗生素应用可归类为：(1)青年、基础情况较好的患者，病原体多为肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、抗生素敏感的革兰阴性菌，可掘此进行经验性治疗。(2)老年和有基础疾病，女口慢陆支气管炎、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病、支气管扩张患者，病原体多为条件致病菌。因此，可用广谱抗生素，即覆盖耐药的革兰阴性菌和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌。后期抗生素治疗效果不佳时要警惕真菌感染，尤其对于重症患者。

在重度甲型流感患者的救洽中，可以酌情应用中小剂量的糖皮质激素，抑制炎症反应，但疗程不宜过长。

施教授称：“临床医生应根据危险因素、临床表现、实验室检查等综合判断有无继发细菌或真菌感染，而不应盲目联合应用多种抗感染药物。”