斯坦福大学研究者发现治疗糖尿病的新分子靶点

来自斯坦福大学的研究人员已经鉴定了一个关键的分子途径，该途径与胰岛素生成细胞增殖的自然减少有关。人工激活这个途径可能会是战胜糖尿病的新方法。

“我们希望我们能马上操纵这个途径作为人类治疗的一种方法，”医学博士、进化生物学教授Seung Kim博士说，“也许通过重新激活它的表达，并通过注射药物或其他途径活化它。这样可能是一种良好的对抗糖尿病的1-2冲孔方法”

Kim也是Howard Hughes Medical Institute的研究员，他是这个研究的资深作者，这项研究将被发表在10月12日的在线杂志自然上，助理研究员Hainan Chen博士是第一作者。

这项研究发现，在大鼠和人类中，这个途径受到一种称作血小板源生长因子受体的分子的表达的控制。在大鼠和人类德胰岛贝塔细胞增殖减少的模型中PDGF-受体表达减少。

在胰岛中发现贝塔细胞。他们是身体中唯一能产生胰岛素的细胞，胰岛素是一种指示身体在餐后将葡萄糖从血糖中移走并储存在多种细胞中的激素。如果没有足够量的胰岛素产生，血糖水平会变得极度危险的高---一种称为高血糖症的状况—并引起组织损伤或者昏迷和死亡。1型糖尿病是由不能产生胰岛素引起的；2型糖尿病是由身体对胰岛素反应不足和产生的胰岛素不足两方面引起的。两种类型都和产生胰岛素的贝塔细胞的减少相关。

Kim在大鼠中进行的实验显示人工激活PDGF受体途径能增加胰岛贝塔细胞的数量而不会折中他们适当控制血糖水平的能力。这些发现是很重要的因为以前的其他的治疗显示刺激贝塔细胞生长会导致过多的胰岛素产生并造成危险的低血糖症。

众所周知贝塔细胞在胰脏中增殖随着年龄的增长而急剧降低。一种与之相关的分子Ezh2的表达也以相似的方式随时间而减少。然而，至今仍未弄明白是什么控制着Ezh2在贝塔细胞中的表达。

因为PDGF信号调节许多类型细胞的增殖，并影响Ezh2的表达，Kim和Chen想知道是否PDGF途径涉及到了Ezh2的表达和贝塔细胞的增殖。他们发现在年幼小鼠的胰岛细胞中PDGF受体的表达也减少了，形式和贝塔细胞增殖的减少相似。

当研究员阻断了PDGF受体的表达时，他们发现年幼动物比对照动物生产更少的Ezh2并显著的更低的贝塔细胞。他们也轻微的提高了血糖水平并比对照动物在处理血糖时更低效。缺乏贝塔细胞PDGF受体表达的成年动物在贝塔细胞再生方面也不如其他的动物，他们会在这种处理后变成严重的糖尿病。

相对而言，胰岛PDGF受体的表达在用同样方法处理的正常大鼠中是增加的，这种动物能3到4周的时间内替换受损的贝塔细胞。尽管在处理后这些动物患了中度的糖尿病，他们在细胞再生后能恢复他们的血糖控制能力。

“当我们用这种毒素摧毁贝塔细胞时，PDGF的表达就被诱导了。”Kim说道，“这种贝塔细胞能自然恢复。重要的是，这种细胞不会变得疯狂；他们只是适度的、恰当的进行增殖。这很好，这意味着贝塔细胞依然保持在控制中，在生长期间没有失去重要的功能。”

当研究 人员加入PDGF蛋白（他能结合并活化PDGF受体）到成长的胰岛细胞中，他们发现年幼大鼠的胰岛中的贝塔细胞开始增殖。相对而言，成年大鼠的细胞没有反应，因为他们不再表达PDGF受体。

研究人员创造了一个实验大鼠品种，它们的贝塔细胞中的PDGF受体总是活跃的。当这些大鼠14个月大时，它们的贝塔细胞增殖率是同样年龄对照组的9倍。尽管增殖速率提高了，然而，这些大鼠依然能适当的控制它们的血糖水平。

“这项研究揭示了在人类贝塔细胞中还有一些造成年龄相关的贝塔细胞增殖减少的途径，”Kim说，“这给了我们解决这一重大难题的一种手段：怎么用治疗方法去控制人类贝塔细胞增殖。”

除了Kim 和 Chen，这些研究还包括其他的斯坦福研究人员。包括研究助手Xueying Gu; 实验室管理员 Yinghua Liu; 研究员 Jing Wang, 医学博士; 博士后学者 Stacey Wirt博士; 和儿科、遗传学副教授 Julien Sage博士。

这项研究由国立卫生研究院，the Stem Cell Network NRW, Deutsche Krebshilfe, the Dewey Family Fund, the Juvenile Diabetes Research Foundation, the Snyder Foundation, the Stinehart Foundation, the Larry L. Hillblom Foundation and the Howard Hughes Medical Institute资助