恒河猴诱导性多能干细胞可分化为胰腺胰岛素分泌细胞

目的/假说： 诱导多能干细胞（iPSCs）的出现为1型糖尿病治疗提供了一种可能，并且很有前景。然而，在临床应用iPSCs衍生化细胞前，应设法从诱导多能干细胞上得到胰岛素分泌细胞，并且在大动物身上评价其疗效和安全性。本研究中，我们试图从恒河猴（RM）的诱导多能干细胞产生胰岛素的细胞。

方法：基于对胚胎胰腺发育的认识，我们设计了一种四步法操作流程，从恒河猴诱导多能干细胞产生胰岛分泌细胞。我们建立了一种用流式细胞仪分析分化效率的定量方法。此外，为评价诱导多能干细胞衍生化细胞的分化能力和功能，我们将第3和4步得到的细胞移植到免疫缺陷小鼠。

结果：恒河猴的诱导多能干细胞相继被诱导生成定型内胚层（DE），胰腺祖细胞（PP），内分泌前体（EP）和胰岛素分泌细胞。PDX1（胰岛十二指肠同源盒-1）+胰腺祖细胞高效地继承了恒河猴的诱导多能干细胞超过85％的效率。TGF-β（转化生长因子-β）抑制剂SB431542能够促进NGN3 + 内分泌前体细胞的生成，这类细胞体内移植后能够产生胰岛素的细胞。最后，体外四步分化后，胰岛素分泌细胞诱导生成了，并且能够响应葡萄糖刺激而分泌胰岛素。当移植到糖尿病模型小鼠，这些胰岛素分泌细胞可以降低小鼠约50％的血糖水平。

结论/解释：我们首次证实了恒河猴诱导多能干细胞可诱导分化成功能性胰岛素分泌细胞，这为在1型糖尿病的恒河猴模型上考察诱导经多能干细胞衍生而成的胰岛素分泌细胞的有效性和安全性提供了研究基础。