尽管噻嗪类利尿剂能有效降低血压，但该药不利于脂质和血糖代谢。它能致血清 LDL 轻度升高，HDL 降低，空腹与餐后血糖均升高。临床实验发现，与安慰剂或 ACEI、钙阻滞剂相比，长期噻嗪类药物治疗可明显增加 2 型糖尿病的患病风险。
为此，意大利米兰-比科卡大学 Mancia 教授发表了一篇针对噻嗪类对血糖不利影响及其处理措施的评论文章，发表在 Lancet Diabetes Endocrinol 杂志。
有研究表明，药物导致的糖尿病不会明显增加心血管风险，但其它心脏风险、脑血管病变或致死性事件仍然常有报道。这就表明，噻嗪类药物，或许是针对易感人群，可导致真正意义上的糖尿病，即可能会发生所有糖尿病的不良临床事件。
因此，有些指南已经下调了噻嗪类药物在利尿中的第一地位，而其它指南则建议噻嗪类慎用于代谢综合征患者，因为后者患新诊糖尿病的风险较高。
众所周知，噻嗪类对血糖及其它生理代谢的影响与剂量呈正相关，因此，临床上常推荐小剂量使用。此外，研究表明，噻嗪类联合 ACEI 能更好地控制血糖，这可能是因为血管紧张素Ⅱ对血糖的保护作用远强于噻嗪类副作用。
另一种能有效减低噻嗪类对血糖副作用的方法是：补钾。临床观察发现，噻嗪类升血糖作用可因钾缺的消耗而增强，因此，它与血钾浓度呈负相关。相关来说，噻嗪类联合保钾利尿剂可能也会减弱前者对血糖的不利影响。
临床研究
Morris J Brown 及其同事进行了一项为期 24 周的双盲临床试验，他们将高血压患者随机分配三组：氢氯噻嗪 (25 mg/d)，阿米洛利 (10 mg/d)，与两者联合、剂量减半 (分别为 12.5 mg/d，5 mg/d)；12 周后各组剂量均增加至 2 倍。在基线状态、12 周、24 周时，分别检测患者餐后 2 小时血糖。
结果发现：
1. 噻嗪类联合补钾利尿剂治疗是有效的；
2. 相比基线状态，氢氯噻嗪组患者餐后 2 小时血糖明显增加，而阿米洛利组明显降低，联合治疗组介于两者之间；
3. 与噻嗪类单药治疗相比，阿米洛利组的降血压无明显差异，而联合治疗组降血压略微显著；
4. 各组的严重副作用事件均较少，而保钾利尿剂增加的血钾量可忽略不计。
基于以上数据，Brown 等认为：低剂量噻嗪类利尿剂与阿米洛利联合使用可作为高血压一线治疗。
作者评论称，Brown 等认为餐后 2 小时血糖能更精确预测糖尿病风险，但仍需要进一步分析糖尿病的其它直接证据。
最后，作者认为：噻嗪类与保钾利尿剂联用能减缓心血管风险，但还需更多长期研究来探讨抗高血压药物（利尿剂、β阻滞剂）所致糖尿病与原发性糖尿病对微血管、大血管的不利作用，以获得更多证据。
