对于遗传性球形红细胞增多症（HS）的女性糖尿病患者，使用糖化血红蛋白（HbA1c）并不能真实有效地反映患者的血糖控制情况，即使患者的血红蛋白（Hb）水平正常。近期，来自美国俄亥俄州立大学的 Alghothani 博士在 AACE Clinical Case Reports 杂志上介绍了一例 Hb 正常的 HS 患者，发现其 HbA1c 水平并不能真实地反映患者的血糖控制情况。
研究背景
糖尿病影响至少 8% 的美国人群，并且是肾功能不全、截肢和心血管疾病的主要原因。美国糖尿病协会（ADA）建议使用 HbA1c 监测血糖，但 HbA1c 也有其局限性，在血红蛋白病或红细胞生成障碍的患者中可能引起误导。
HS 是常染色体显性遗传性溶血性贫血。HS 患者的红细胞膜存在缺陷，导致红细胞渗透脆性增加，红细胞容易破坏，寿命缩短。HS 的严重性可能从轻微到危及生命。严重者出现明显的贫血、黄疸和脾肿大，但轻度 HS 并没有任何症状。尽管患者红细胞加速破坏，但促红细胞生成素使红细胞代偿性增加，使 Hb 能够维持在正常水平。轻度 HS，Hb 水平正常者占 20%-30%，且伴较高的糖尿病发病率。HS 的发生率实际要高于先前报道，因为轻度 HS 往往未能诊断。
既往研究有报道，在 HS 的糖尿病患者中，患者的 HbA1c 水平与血糖控制之间存在差异，但在 Hb 和红细胞计数正常的患者中并没有报道此情况。
案例概况
22 岁高加索女性患者，11 岁时由于持续性高血糖至内分泌科就诊，诊断为 1 型糖尿病。患者治疗方案为甘精胰岛素 16 IU 每日 2 次以及餐前赖脯胰岛素 8 IU。
患者初次检查结果（2007 年）显示，无黄疸或肝脾肿大。HbA1c 为 5.1%，Hb、红细胞压积、细胞平均体积，平均红细胞血红蛋白浓度、红细胞分布均正常，外周血涂片也正常。肌酐正常 0.67 mg/dL（正常：0.60-1.10 mg/dL）。自诉高血糖，果糖胺升高 358μmol/L（正常值：200-285μmol/L）。连续性血糖监测（CGM）显示血糖波动较大，尤其是夜间，平均血糖为 195 mg/dL±48μmol/L，对应的 HbA1c 为 5.5%，果糖胺为 370μmol/L。
初次检查后 1 年，总胆红素略有升高为 1.7 mg/dL（正常：<1.5 mg/dL），直接胆红素 0.1 mg/dL。患者开始连续皮下胰岛素治疗 2 年。随后，CGM 显示高血糖波动显著，尤其是夜间，但患者平均血糖升高和 HbA1c 水平并不一致。
患者后来称母亲患有 HS，随后对其也进行了 HS 的相关检查。结果显示，网织红细胞计数升高达 5.4%（正常：0.5-1.5%），另外，红细胞渗透脆性增加，渗透脆性试验也支持 HS。第 5 年，患者准备怀孕进行实时 CGM，显示血糖值显著下降，HbA1c 为 4.0%。
结论
该案例展示了在 Hb 水平及其它红细胞检测指标正常情况下，HbA1c 水平明显不能够反映患者的真实血糖水平。因此，对于轻度 HS 但发作频率相对较高的患者，当 HbA1c 和其它血糖参数明显不一致时，即使在没有贫血的情况下，也应考虑及早对患者进行其它血糖指标检测。
对临床工作的启示
根据基线血液学检测数据而不是临床表现，HbA1c 诊断和监测糖尿病可能严重低估了血糖负荷。并且，红细胞寿命缩短减少了循环中血红蛋白与葡萄糖的接触，也会导致检测结果偏低。
这充分说明了其它检测指标的重要性，实验室检测应包括血常规、外周血涂片、Hb 电泳、网织红细胞计数、促甲状腺激素以及肝肾功能；仔细评估 Hb 变异和已知能影响红细胞生成的疾病，如甲状腺、肾脏或肝脏疾病；患者或家族的红细胞相关病史和近期输血情况，以及影响红细胞生成的药物；重点检查疾病的相关体格特征，如肝脾肿大。
若选用正确的检测方法后，HbA1c 水平与临床表现仍不一致，需使用其它方法检测。果糖胺，血清蛋白（主要是白蛋白）的糖基化产物，能更准确地反映 HS 患者的血糖情况。由于白蛋白的半衰期较短，果糖胺能够反映 2 周左右的平均血糖水平，但也存在一定的局限性，如在低蛋白血症和高胆红素血症（> 29 mg/dL）时，检测值偏低，但后者仅在明显溶血时，患者多半有其它临床表现。
其它标记物如糖化白蛋白，因不受低分子量物质如胆红素的影响，可以更好地显示晚期肾病患者或肝功能衰竭患者的血糖水平。1,5-脱水葡萄糖醇是短期血糖控制程度的一个较好指标，也是反映餐后血糖水平的标志。但需要更多研究证实这些指标的有效性，以便能更好地应用于临床。
