随着发病率增加以及发病年龄的低龄化，2 型糖尿病已经成为 21 世纪严重危害人类健康疾病之一。理想化的降糖药物应该在缓解 T2DM 患者症状的同时减少并发症的发生。现在已上市多种降糖药，但这些药物在控制血糖的时候或多或少会有不良反应的产生。
以达格列净为代表的 SGLT2（sodium-glucose co-transporter 2，钠-葡萄糖协同转运蛋白 2）抑制剂自上市以来引起了广泛的关注，该类药物主要作用机制是抑制近端肾小管 SGLT2 对葡萄糖的重吸收使血糖水平下降。在血糖下降的同时由于热卡的丢失也会降低体重。那么就不难想到，该类药物在降低血糖的同时升高了尿糖水平，随之而来的多尿、脱水、泌尿生殖道感染等发生率就会相对增高。
近期 欧洲糖尿病基因组研究所的 Bonner 博士及其同事研究发现 SGLT2 抑制剂或可增加胰高血糖素的分泌，研究结果于 2015 年 5 月发表于 Nature Medicine 杂志。 来自英国的 Hattersley 教授在此基础上进一步总结分析了 SGLT2 抑制剂与胰高血糖素的关系，于 2015 年 9 月发表于 The New England Journal of Medicine 杂志。
传统的研究一直认为胰岛α细胞摄取葡萄糖主要有 GLUT-1 介导。但 Bonner 博士等人的研究发现，胰岛α细胞也表达 SGLT1 和 SGLT2，当 SGLT2 通道被抑制后将会引起胰高血糖素分泌。使用 SGLT2 抑制剂的 T2DM 患者肝脏葡萄糖产生增多以及血糖升高的现象，也支持了此研究结论。动物研究也得出类似的结论。
SGLT2 抑制剂达格列净主要作用机制为抑制肾脏对葡萄糖的重吸收以降低血糖水平、增加尿糖含量。那么在此同时，SGLT2 抑制剂可以抑制胰岛α细胞的对葡萄糖的摄取，通过特定的信号转导途径引起胰高血糖素分泌增加。
Bonner 博士等的研究发现至少说明我们对胰高血糖素分泌调节机制了解的还不够。也同时带来了一系列疑惑：胰岛α细胞也表达 GLUT-1 和 SGLT1 等葡萄糖转运体，当 SGLT2 通道被抑制后，那么其他两个通道哪个又会起到转运作用呢？为什么一个浓缩葡萄糖的共转运系统调控胰高血糖素的分泌呢？随之而来的一系列问题以后又该如何解答。
临床启示
该发现对于临床医生使用 SGLT2 抑制剂治疗 T2DM 患者又会带来怎样的影响呢？
SGLT2 相当于胰高血糖素的促泌剂可引起血糖升高，对于其促进尿液葡萄糖排泄进一步降低血糖的主要作用来讲，那么其降糖作用就不会达到预期的效果。
同时由于尿葡萄糖浓度升高是引起糖尿病患者烦渴、多尿、体重下降等临床表现的主要原因，所以 SGLT2 抑制剂的使用又会加重此表现。
因此是否使用该药物，必须权衡是否增加患者的临床表现。毕竟其他降糖药在降低血糖的同时临床症状也会明显减轻。
那么是否有其他药物对抗胰高血糖素升高呢？磺脲类的降糖作用以及 GLP-1 受体激动剂在部分程度上可以抑制胰高血糖素的分泌。达格列净诱导的胰高血糖素分泌增多的现象可以被小剂量的甲苯磺丁脲抑制。合用小剂量的磺脲类和 GLP-1 受体激动剂可以预防胰高血糖素分泌，其降糖效果明显，但低血糖的发生风险也会增高。
