2008 年退伍军人糖尿病试验（VADT）终止时研究表明：强化治疗与标准降糖治疗相比心血管复合终点事件发生率无显著下降趋势。在随后的随访过程又会有什么发现呢？让我们一起解读由加拿大麦克马斯特大学 Gerstein 教授 2015 年发表在 Nature Reviews Endocrinology 的文章。
为了预防疾病发生而采取的预防性干预措施，要在这些干预停止后很久才能见到效果。比如，冠状动脉旁路移植术减少死亡率并不是手术结束后立即出现，而是要在以后的长期随访中逐渐获得。这些后遗效应也可出现在药物治疗过程中。
VADT 研究从遍布全美国的 20 所退伍军人医疗中心共吸纳了 1,791 例 受试者（97% 为男性）随机分配到强化治疗组和标准治疗组。患者的平均糖尿病病程为 11.5 年，平均年龄 61 岁，50% 之前均发生过心血管事件，HbA1c 平均值为 9.4%。截止到 2008 年 5 月试验终止时，VADT 研究进行了 7.5 年。研究主要终点分析显示，虽然强化治疗组和标准治疗组的平均 HbA1c 水平之间存在 1.5% 的差距，但两组患者的死亡人数和心血管死亡率之间的比较并无显著差别。
然而在随后的随访中发现：虽然降糖的效果差异已经消失，但是两组的心血管事件发生率却开始呈现统计学差异。研究发现 28 位男性至少需要 6 年的强化降糖治疗后，在 10 年后的心血管事件获益才开始显现。有研究发现平均年龄为 27 岁的 T1DM 患者，强化降糖治疗 6.5 年可使 17 年后心血管事件发生率下降 42%、27 年后心血管事件下降 33%。相似的，在中年新发糖尿病患者研究发现，10 年强化降糖可使 18 年后心肌梗死和总死亡率分别下降 15% 和 13%。这些数据均强调了糖尿病患者控制血糖的长期获益。
想要表明血糖或者其他原因（比如血压、LDL）是不良健康事件发生的危险因素是很难进行的。1965 年 Austin Bradford-Hill 发布的评价标准，应该按照以下 9 点进行因果关系评定，分别是：一致性、试验证据、可重复性、特异性、合理性、时序性、可类比性、强度较弱和量效关系。
在许多流行病调查中，血糖异常可以预测心血管事件的发生率。并且不同研究者使用不同的数据和不同的统计方法亦表明：研究结论中血糖水平和心血管事件的关系并不能用其他混杂因素解释。血糖与与其他已经确定的危险因素对心血管事件影响关系为：HbA1c 升高 1%、LDL 升高 0.5 mmol/l、收缩压升高 5 mmHg 均可使心血管事件发生风险增加 20%。另外血糖水平升高引起的糖尿病视网膜病变、糖尿病肾病等并发症，也可以作为未来心血管事件发生的预测指标。
无论 VADT 研究者多种来源的数据与 Bradford-Hill 评价标准吻合度有多高，这些数据都一致的说明了血糖水平与心血管事件的关系。其他调查血糖水平与心血管事件关系的大型临床随机对照试验也证明了这个观点。一项 meta 分析发现：新诊断或已经在的 2 型糖尿病患者，五年内强化控制血糖可使心血管事件发生率下降 9%。
VADT 的随访表明：降糖作用对心血管的获益至少要在 5 年后出现并且随着时间缓慢增加。本研究还说明，长时间维持 HbA1c 在较低水平可以产生更大获益。实际上 VADT 研究中 HbA1c 相差 1.6% 可使心血管事件发生率下降 17%，可以解释 ADVANCE 试验中治疗 5 年后继续随访 6 年心血管事件没有下降的原因，因为 ADVANCE 试验 HbA1c 水平仅相差 0.67%。像 Bradford-Hill 教授写的那样，我们拿出了无可争议的证据用来证明解释我们的结论。
