库欣综合征（Cushing 综合征）是由糖皮质激素（主要是皮质醇）所引起疾病的总称。按病因可分为依赖促肾上腺皮质激素（ACTH）和不依赖 ACTH 的 Cushing 综合征，其中引起不依赖 ACTH 的 Cushing 综合征的疾病包括：肾上腺皮质腺瘤、肾上腺皮质癌、不依赖 ACTH 的双侧肾上腺小结节性增生和不依赖 ACTH 的双侧肾上腺大结节性增生。
手术是治疗 Cushing 综合征的首选方法，但在病人有手术禁忌症时，往往需要药物治疗。本文就主要介绍了使用米非司酮治疗 Cushing 综合征的临床疗效评估，由来自美国密歇根大学的 Andreas 博士于 2015 年发表在 AACE Clinical Case Reports 杂志。
病例一 病史简介
41 岁男性，主因体重增加（过去 5 年内体重增加 50 磅）、性腺功能减退伴疲乏、痤疮和肌无力就诊。既往高血压、肥胖、神经鞘瘤、甲状腺结节合并 Carney 综合征，并有 Carney 综合征家族史。体格检查可见：满月脸、向心性肥胖、下腹部出现紫色条纹、四肢多处瘀斑、肢体近端无力。实验室检查：尿游离皮质醇（UFC）141 μg/24 h （参考范围 3.5-45 μg/24 h），ACTH 明显降低（5 pg/mL），皮质醇分泌增多伴昼夜节律消失；肾上腺 CT 检查提示：双侧肾上腺小结节性增生。
诊疗经过
患者诊断为不依赖 ACTH 的双侧肾上腺小结节性增生（又称原发性色素性结节性肾上腺病，PPNAD），首选治疗为双侧肾上腺切除术。但由于患者 BMI 为 44.4 Kg/m2，手术风险较高，术前予以米非司酮治疗（剂量由最初的 300 mg/d 增至 900 mg/d）。治疗 9 个月后，体重由 310 磅下降到 266 磅；满月脸、腹部紫纹和肌无力症状均有缓解。由于患者血钾浓度降低，加用安体舒通维持血钾和血压。在治疗后 2 个月和 7 个月，分别可以检测到 ACTH 和脱氢表雄酮（DHEAS），这说明在下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA）恢复之前临床症状已经明显缓解。
与预期的一样，ACTH 恢复的比 DHEAS 要更早。在米非司酮治疗 9 个月后，病人进行了右侧肾上腺全切+左侧肾上腺部分切除。术后使用氢化可的松替代治疗。术后一个月患者 ACTH 浓度为 64 pg/mL，肾素以及醛固酮均在正常水平，因此停用氢化可的松。术后 5 个月后随访，无库欣综合征复发的症状和体征。
病例二 病史简介
65 岁男性，2001 年诊断为肾上腺大结节性增生继发库欣综合征（UFC：207 μg/24 h，参考范围 20-90 μg/24 h；ACTH<5pg/ml）。在 2010 年前一直使用酮康唑（可使皮质醇生成减少），直至 2011 年由于 Cushing 综合征症状持续存在，于当年 1 月份进行了右侧肾上腺切除术。术后患者 Cushing 综合征症状仍存在，但由于患者合并限制性肺通气障碍引起的低氧血症，并不适合进行左侧肾上腺切除术。
继续使用酮康唑 200 mg 2 次/d，但 UFC 仍在较高水平：113 μg/24 h（参考范围：3.5-45 μg/24 h）, 于是酮康唑剂量增至 600 mg/d。此时 UFC 恢复至正常水平 30 μg/24 h，但 ACTH 仍然无法检测，同时满月脸肌无力等症状并无明显缓解。另外由于患者合并性功能减退、椎体压缩畸形、乏力、失眠、肾结石、广泛的动脉粥样硬化，患者换用米非司酮治疗，剂量由最初的 300 mg/d 增至 600 mg/d。在治疗过程中，患者体重下降 12 磅，并且症状明显缓解。治疗 2 周后失眠症状改善，治疗 3 个月后性欲、肌无力症状改善，停止睾酮替代治疗。ACTH 和 DHEAS 水平的恢复表明 HPA 轴功能恢复。
经验讨论
手术是治疗 Cushing 综合征的首选，对于肾上腺大结节、小结节性增生的手术方法是双侧肾上腺切除术，并已有对肾上腺大结节性增生行单侧肾上腺切除术治疗成功的报道。虽然手术治疗成功率很高，但部分患者在手术前仍需使用药物治疗。但目前并无良好的生化指标用来评估不依赖 ACTH 的 Cushing 综合征药物治疗疗效。
米非司酮的作用机制是阻断糖皮质激素受体，但由于长期接受米非司酮治疗的 Cushing 综合征患者反馈系统减弱，因此血清中皮质醇、ACTH 浓度以及 UFC 水平并不能够准确反映患者病情。但是通过对上述病例随访发现，ACTH 和 DHEAS 可以用来评价治疗效果。Debono 教授等对分泌皮质醇的单侧肾上腺腺瘤使用米非司酮治疗效果研究发现：即使短期使用糖皮质受体拮抗剂治疗也可恢复皮质醇白日分泌节律。治疗前血 ACTH 水平为 8.6pg/ml，治疗后升至 61.8pg/ml。
在本文中提到的两位患者，ACTH 在米非司酮治疗 2-3 个月后 ACTH 并没有回到升高，可能是这两位患者病情比 Debono 教授研究中研究对象病情要更严重。患者一 ACTH 在 Cushing 综合征症状缓解后逐渐升高，正如我们预期的，ACTH 首先恢复，其次是肾上腺网状带和 DHEAS 功能的恢复。第二例病例中提到的患者，使用酮康唑治疗 UFC 回到正常水平并不代表 Cushing 综合征症状已经缓解。无论是短期还是长期使用类固醇合成抑制剂并不能使 HPA 轴恢复正常，尽管 UFC 已经在正常范围内。但本文中提到的两例患者，使用糖皮质受体拮抗剂却可以影响 HPA。
临床启示
通过对该两位患者观察随访发现，作为糖皮质激素受体拮抗剂的代表药，米非司酮可以用来治疗 Cushing 综合征。并且 ACTH 和 DHEAS 可以作为米非司酮治疗效果的监测指标。
