非 ACTH 依赖性 Cushing′s 综合征的病因多为肾上腺腺瘤或增生。然而，肾上腺肿瘤分泌皮质醇的分子机制尚不清楚。
为此，来自于德国维尔兹堡大学的 Fassnacht 博士及其团队进行了一项研究，探讨肾上腺肿瘤分泌皮质醇的分子机制。该研究结果发表在 2014 年 2 月 26 日的 NEJM 杂志上。
该研究中，在 10 例分泌皮质醇的肾上腺腺瘤患者肿瘤组织标本中进行外显子测序，在另外 171 例肾上腺皮脂腺瘤患者中评估候选基因的频发突变。同时，在 35 名分泌皮质醇的双侧肾上腺增生患者中进行全基因组拷贝数分析。探讨这些遗传缺陷对临床和体外研究的影响。
研究结果表明，外显子测序结果显示 PRKACA 基因发生体细胞突变，此基因编码 cAMP 依赖性蛋白激酶催化亚单位，10 例患者中 8 例发生突变。在 59 例有典型 Cushing′s 综合征表现的单侧肾上腺腺瘤患者中 ，22 例（37%）发生了 PRKACA 体细胞突变；而在 40 例亚临床 Cushing′s 综合征和 82 例其它性质的肾上腺肿瘤患者中没有检测到该突变。
35 例分泌皮质醇的双侧肾上腺增生患者中，5 例患者 19 号染色体基因编码区发生种系突变，此区域包含有 PRKACA 基 因。体外研究表明编码 PKA 催化亚单位突变后，PKA 调节亚单位的抑制作用减弱，而且，在获取胚胎染色体的患者细胞中发现 PKA 催化亚单位蛋白水平增加；在这两个例子都表明 PKA 活性增加。
研究提示，PKA 催化亚单位基因突变和人类疾病的发生有关；这个基因的生殖复制导致双侧肾上腺增生，而体细胞 PPKACA 突变则导致分泌皮质醇的单侧肾上腺腺瘤
