肠促胰素（Incretin）是一类在食物营养物质刺激下，由肠道内分泌细胞合成分泌的激素，可通过促进β细胞的胰岛素分泌、抑制α细胞不适当的胰升糖素分泌、延缓胃排空及抑制食欲等多个途径参与机体血糖稳态调节。
在过去的十年里，基于肠促胰素的治疗药物，包括胰高血糖素样肽 1（GLP-1）受体激动剂和二肽基肽酶（DPP-4）抑制剂，改善了对 2 型糖尿病的整体管理。目前的治疗选择包括长效 GLP-1 受体激动剂、GLP-1 类似物和基础胰岛素以固定比例组合的混合制剂以及皮下植入的可长期输注 GLP-1 受体激动剂的微型渗透泵。
未来，口服或吸入 GLP-1 类似物有可能成为现实。此外，口服促 GLP-1 分泌剂如通过 G 蛋白偶联受体、核法尼醇 X 受体（FXR）以及 G 蛋白偶联胆汁酸激活受体（TGR5）目前仍在研究阶段。
GLP-1 与其它胃肠激素如 YY 肽、胰高血糖素、胃泌素、葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）、肠促胰酶肽、胰泌素，血管活性肠肽（VIP）以及垂体腺苷酸环化酶激活肽（PACAP）的结合可能增加 GLP-1 降低血糖和体重的效应。基于肠促胰素治疗在其它领域的应用也受到越来越多的关注，如 1 型糖尿病、糖代谢异常、肥胖、多囊卵巢综合征、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、牛皮癣甚至神经退行性病变等方面。
因此，在未来几年基于肠促胰素的治疗可能并不局限于 2 型糖尿病。这篇文章是 Diabetologia 杂志「未来 50 年」活动评论系列中的一篇，以庆祝 Diabetologia 杂志创办五十周年（1965–2015）。
基于肠促胰素治疗的「前世和今生」
基于肠促胰素治疗的发展是降糖新药物基础研究非常成功且具有代表性的例子。在人体研究中发现，口服和静脉注射葡萄糖后胰岛素分泌的增加量不同，随后发现这一现象的原因是肠促胰素 GIP 和 GLP-1 的作用。研究者合成和制备了这些肽激素并通过静脉注射至 2 型糖尿病患者，由此发现了 GLP-1 的降糖活性。后来，DPP-4 抑制剂被确认为提高内源性 GLP-1 的有效途径。
今天，有不同类型的 DPP-4 抑制剂可以使用，尽管其结构和药代动力学有所差异，但这些化合物的药效学特性和临床疗效大体上相似。各种 GLP-1 类似物已采用不同的延长模式（如氨基酸交换、脂肪酸侧链、共价偶联大分子以及制备基于微球的缓效制剂）。
一般而言，GLP-1 类似物可以分为短效（主要控制餐后血糖）和长效（24 小时具备活性、主要控制空腹血糖及减少餐后血糖波动）两种制剂。不同 GLP-1 类似物和 DPP-4 抑制剂的特性使得基于肠促胰岛素的治疗更为个性化。
基于肠促胰素治疗的前景：目前能够看到的
GLP-1 受体激动剂领域最近的发展主要集中在长效制剂（即每周或更长时间注射一次）和更加便捷的给药系统及注射笔设备。目前，各种一周一次 GLP-1 受体激动剂已经被引进或处于临床试验阶段。鉴于其治疗窗狭窄，定义为降糖效果和胃肠道副作用之间的平衡，相比现有的化合物，未来的长效 GLP-1 受体激动剂大幅度提高治疗效果而副作用减少似乎不太可能。
其它包括皮下植入的微型渗透泵，能够连续 6 个月或更长时间释放艾塞那肽。另外，有些国家有 GLP-1 类似物和基础胰岛素以固定比例混合的组合剂。这种混合制剂与个别化合物相比优势在于整体上能更好地控制糖化血红蛋白（HbA1c）且较 GLP-1 受体激动剂单药治疗恶心副作用出现率更低。
与开发长效化合物/制剂的发展趋势相对应，进一步探讨其治疗潜力甚至短效 GLP-1 类似物对于控制餐后血糖也将成为热点。未来化合物的半衰期较短效制剂更短仅 1 ~2 h，这些化合物可能作为长效 GLP-1 受体激动剂或类似物对基础胰岛素治疗的补充。短效 GLP-1 类似物的一个缺点是恶心和呕吐的出现率更高。目前，一周一次的口服 DPP-4 抑制剂也正在研究中。
基于肠促胰素治疗的前景：目前还未看到的
给药的新途径
静脉注射 GLP-1 能够完全使血糖恢复正常，且 GLP-1 类似物具有较强的降血糖效应，但皮下注射仍不能使许多患者血糖恢复正常。经过DPP-4 抑制剂治疗，HbA1c < 6.5% 的患者百分比约为25%-50%，而接受GLP-1 受体激动剂治疗后约为 40% -70%。值得注意的是，由于恶心这一副作用限制了 GLP-1 皮下注射的剂量，但静脉注射情况下很少发生。这表明皮下注射以外的其它给药途径可能更有利。虽然胃酸能够降解蛋白酶限制了口服 GLP-1 的使用，但在未来 50 年，GLP-1 经化学修饰后能够口服使用。
其它给药方法包括：吸入制剂，但肺中 GLP-1 的局部增殖效应可能限制这种方法；口腔或直肠给药，过去已经有所探讨，但不太可能在临床实践中应用；GLP-1 直接进入人体循环系统（如腹腔或静脉注射）的给药途径在未来可能需要进一步探讨。
增强内源性 GLP-1 分泌是未来值得探讨的策略。目前针对肠道 L 细胞 G 蛋白偶联受体（GPR 40，GPR 119 和 GPR 120）的策略理论上能够控制血糖，但控制血糖有效的化合物安全性差。其它选择包括营养预负荷，主要是蛋白质成分。事实上，减肥手术后内源性 GLP-1 浓度增加了约 5 – 10 倍，这强烈支持刺激内源性 GLP-1 分泌的理论依据，但是目前还未发现理想的刺激 L 细胞分泌 GLP-1 的方法。
可以想象，在未来 50 年，基因治疗可能达到一个广泛的临床应用水平。通过基因治疗技术，胰高血糖素原通过基因治疗技术（如利用腺病毒）转移到其它类型的细胞可能会导致内源性 GLP-1 分泌增多。
GIP 受体激动剂和拮抗剂
由于其能够增强餐后葡萄糖刺激胰岛素分泌的生理作用，GIP 已被认为作为一个潜在的降糖药物。然而，不同于 GLP-1，GIP 在 2 型糖尿病患者中促胰岛素分泌作用并不明显，甚至有报导 GIP 能够增加胰高血糖素水平。在高血糖动物模型中，化学修饰的 GIP 类似物具有一定的降血糖效应，但并没有在 2 型糖尿病患者中进行测试。
同时，在啮齿类动物模型中，GIP 拮抗剂能够改善胰岛素敏感性阻止肥胖发展，但同样地，这类化物也尚未在糖尿病或肥胖患者中进行测试。鉴于 GIP 在促进胰岛素分泌和脂肪沉积方面存在部分相反的效应，我们不能肯定 GIP 受体激动剂或拮抗剂能发挥治疗作用。
双/三肽复合物
除了 GLP-1 ， GIP 和其他肽类激素也有降糖作用。在动物模型中，激活胰高血糖素受体能够改善肥胖和胰岛素抵抗。虽然 GIP 和胰高血糖素在 2 型糖尿病和肥胖患者中的临床治疗中似乎并没有表现出足够的证据，但在不久的将来这些激素与 GLP-1 联用可能成为一种新的治疗策略。通过产生混合肽，各种受体可以复合物激活或阻断。如胃泌酸调节素不仅能激活 GLP-1 也能激活胰高血糖素受体。混合肽的合成使药物对不同受体的亲和力最优化。
三重激动剂可作用于 GLP-1、GIP 和胰高血糖素受体。理论上来说，联合肽的作用应该不错，然而，由于个体激素作用的复杂性以及每种肽副作用的叠加，调整混合肽结构使体重和血糖控制达到最佳效果仍具有一定的挑战。另外的一个挑战是临床前研究向临床研究的过渡，由于存在物种的差异，在人体中需要调整与不同受体亲和力之间的平衡以达到最佳效果。
来自肠道的其它药物治疗靶点
尽管 GIP 和 GLP-1 已被确认为最重要的具有肠促胰素作用的激素，其它肠道来源的物质也参与了糖和能量稳态调节，从而成为未来的治疗靶点。如来源于 L 细胞的激素肽 YY（PYY）具有较强的抑制食欲的效应，可能为治疗肥胖和 2 型糖尿病提供另外的途径。相反，由胃ε细胞分泌的生长素，能够促进饥饿。
因此，拮抗生长素的作用可能成为降低体重的有效策略。其他胃肠激素，如胃泌素、胰泌素、胆囊收缩素、血管活性肠肽以及垂体腺苷酸环化酶激活肽在生理浓度下可以刺激胰岛素分泌。因此，理论上这些激素可以用于 2 型糖尿病的治疗。
最近有研究表明，高浓度胆汁酸与 GLP-1 浓度增加和血糖改善有关，可能是通过介导肠道内分泌 L 细胞的 FXR 和 TGR5 发挥作用。因此，这些受体也可能成为通过增加 GLP-1 的分泌达到治疗目的的潜在靶点。最后，越来越多的证据表明肠道菌群的改变能够影响胰岛素敏感性和葡萄糖代谢。因此，调节肠道细菌的组成也可能成为未来 2 型糖尿病的治疗策略。
从减肥手术治疗经验中发现的药物治疗策略
有大量 2 型糖尿病患者通过外科手术使糖尿病缓解，因此，有医生提出外科手术可以作为 2 型糖尿病患者甚至一些病态肥胖患者的有利的治疗策略。但考虑到介入治疗围手术期的死亡率风险、吸收不良及其它并发症，我们并不认为在未来 50 年减肥手术将继续发展成为一种广泛应用治疗大方法。然而，目前的减肥手术能够指导以后的研究，即复制术后体内的的激素变化情况的药物治疗策略。
到目前为止，研究重点在于肠促胰素 GIP 和 GLP-1。探讨减肥手术后糖尿病缓解的机制可能有助于确定其它潜在的保守治疗策略的因素。这些机制包括胃肠激素分泌的改变、胃肠道吸收和胆汁酸分泌以及肠道菌群的变化。此外，肠道分泌的细胞因子，如成纤维细胞生长因子 19 和 21，可能介导减肥手术后血糖的改善。使用药理学方法找到手术导致其它因子的变化可能会进一步帮助改善血糖和体重。
基于肠促胰素治疗的安全问题
关于诱导心动过速（仅 GLP-1 受体激动剂）的长期安全性，发生胰腺炎、胰腺癌、甲状腺癌、结肠癌、胆囊炎和心脏衰竭（saxagliptin 的一项实验中）的潜在风险已有报道。然而，在这方面数据最后仍显示出良好的风险收益比。
基于肠促胰素治疗的未来适应症
目前，基于肠促胰素的治疗主要局限于 2 型糖尿病，但各种研究已经显示出这些药物在其它适应症方面有更为广阔的前景。基于肠促胰素治疗未来的一个确切适应症为糖耐量受损（IGT）或空腹血糖受损（IFG）。已有报道对于肥胖和糖代谢受损的人群，GLP-1 受体激动剂能够预防糖尿病的发生，治疗时间至少持续 1 或 2 年。
同时，也有小规模试验提示 DPP-4 抑制剂对糖代谢紊乱的个体有潜在的益处。但 IFG 或 IGT 并没有公认为真正的疾病，因而也没有常规的药物治疗指征，这也是这类人群药物治疗的主要阻碍。鉴于糖尿病和 IFG/IGT 的定义有所主观，这种较绝对的分类方法在未来需要反思。
妊娠期糖尿病病史的妇女、多囊卵巢综合征妇女、其它 2 型糖尿病的高危人群以及另一类疾病 NAFLD 和 NASH 也可能从肠促胰素治疗中获益。
目前，肥胖的发生和流行已经达到了流行病的程度。GLP-1 受体激动剂最近在部分国家被批准用于治疗肥胖，以后也有更多这方面的应用。GLP-1 受体激动剂现有的剂量和剂型能否降低体重将证明其为肥胖的终身治疗方法。这种治疗的潜在益处（长期体重降低、阻止糖尿病和糖尿病并发症包括心血管事件）需在大型临床实验中进一步验证。但疾病早期的人群表现出的益处可能并不在晚期组织损伤已经发展到不可逆转时出现。
最近的一些研究表明，可以作为 1 型糖尿病患者胰岛素治疗的辅助治疗改善患者血糖控制。这种联合治疗在未来 50 年是否能够继续使用还将取决于在其它方面是否有所改进，如免疫治疗或闭环胰岛素给药系统。
基于肠促胰素治疗的各种心血管结局的研究目前正在进行。如果这些研究结果显示有心血管方面的获益，即使血糖没有明显差异，基于肠促胰素的药物可能在冠心病治疗中应用广泛。然而，到目前为止已完成的心血管结局试验未显示出 DPP-4 抑制剂有明显的心脏保护作用，部分原因可能是研究设计、病人选择和试验持续时间的局限性。长期治疗或 GLP-1 类似物是否也表现如此现在还尚不明确。
最后，神经退行性病变未来可能成为基于肠促胰素治疗的一个适应症。大量的研究证实，在阿尔茨海默氏症、帕金森和其他神经退行性疾病的动物模型中组织学和功能得到改善。最近，也有报道帕金森病患者的记忆和运动障碍也有所改善，从而提示基于肠促胰素疗法在这一领域的治疗潜力。
如何进一步提高肠促胰素领域今后的研究？
自 GLP-1 首次确认为胰岛素促泌剂已过去 30 年。许多生理学的认识和治疗方法来自于一些基础研究。然而，有关 GLP-1 广泛的生物学效应中许多新问题将在未来得到解答。未来 50 年，我们希望看到更多基于 GLP-1 及相关肽特性的治疗方法，随着适应症的范围扩大而不再仅限于降糖治疗，根据患者的需要选择最佳的治疗方法。过去已经出现了许多令人惊叹的结果，未来一些意料之外的发现可能更加促进该领域的进一步发展。
