图为郭艺芳教授。
图为 TECOS 研究数据发布现场。
2015 年 6 月 9 日，在第 75 届美国糖尿病协会（ADA）年会期间正式公布了西格列汀心血管终点研究（TECOS）结果，标志着 DPP-4 抑制剂西格列汀成为首个被大型随机化临床试验证实具有全面心血管安全性的降糖药物。
由于 TECOS 研究所纳入的均为确诊心血管疾病的 2 型糖尿病患者，这对于阐明 DPP-4 抑制剂的心血管安全性具有尤为重要的意义。
糖尿病被视为最重要的心血管病危险因素之一，70% 以上的 2 型糖尿病患者死于动脉粥样硬化性心血管疾病。因此长期以来，人们一直试图通过控制血糖降低糖尿病患者心血管风险。
1998 年 UKPDS 结果的发表，进一步坚定了国内外学者对强化降糖治疗策略的信念。
然而时隔 10 年之后，伴随着 ADVANCE、ACCORD 与 VADT 三项强化降糖试验的结束，提示我们单纯通过严格控制血糖可能难以有效降低 2 型糖尿病患者的心血管风险。
此后，逐渐形成了以安全降糖和多重危险因素综合管理为核心的糖尿病管理新模式。基于这一新理念，一种优秀的降糖药物不仅具有可靠的降糖作用，还应具有良好的心血管安全性。这为新型降糖药物的研发提出了更高的要求。
TECOS 研究采用随机化、双盲、安慰剂对照设计，共纳入 14735 例年龄 ≥ 50 岁、具有心血管病史、基线 HbA1c 为 6.5%-8.0% 的 2 型糖尿病患者（其中 14671 例受试者参加了 ITT 分析），亚裔人口占 22%。
将受试者随机分为两组，在常规治疗基础上分别加用西格列汀（50 mg 或 100 mg，QD。根据肾功能确定剂量，7332 例）或安慰剂（7339 例）治疗。
西格列汀组与安慰剂组年龄分别为 65.4 与 65.5 岁，基线血压分别为 135/77 mmHg 与 135/77 mmHg，基线 LDL-C 分别为 91.2 与 90.7 mg/dl，糖尿病病程均为 11.6 年，基线 HbA1c 均为 7.2%。
主要复合终点为首次发生心血管事件（心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中、需要住院治疗的不稳定性心绞痛）。
次要终点为：首次发生复合心血管事件（心血管死亡、非致死性心肌梗死与非致死性卒中）；全因死亡；充血性心力衰竭；肾功能变化。
受试者入组期限为 2008 年 12 月至 2012 年 7 月，中位数随访时间约为 3 年。
研究结果显示，西格列汀组与安慰剂组受试者主要终点事件发生率分别为 11.4% 与 11.5%（p = 0.65）。
其中心血管死亡分别为 4.2% 与 4.0%，非致死性心肌梗死分别为 3.8% 与 3.9%，非致死性卒中为 2.0% 与 2.1%，因不稳定性心绞痛住院率为 1.5% 与 1.6%。均无统计学显著性差异。
二级终点发生率均为 10.2%。全因死亡率分别为 7.5% 与 7.3%（p = 0.88）。因心力衰竭住院率均为 3.1%。
研究结束时西格列汀组 HbA1c 水平较安慰剂组降低 0.29%，研究期间两组患者严重低血糖事件发生率分别为 2.2% 与 1.9%（p = 0.33）。
本研究表明，与安慰剂相比，西格列汀治疗不会增加任何不良心血管终点事件发生率，充分论证了其心血管安全性。
综合分析 SAVOR-TIMI 53、EXAMINE 与 TECOS 三项关于 DPP-4 抑制剂的随机化临床试验，可以认为此类药物的整体心血管安全性良好。
但美中不足的是，前两项研究中活性药物治疗组患者因心力衰竭住院的风险呈现出不同程度的增高，只有 TECOS 研究未出现此现象，提示同类药物的不同品种之间的临床作用存在着一定差异。
TECOS 研究进一步完善了安全降糖的糖尿病管理理念，也为伴有心血管疾病的 2 型糖尿病患者选择降糖药物提供了重要依据。
基于此研究结果，西格列汀不仅可以用于一般 2 型糖尿病患者，更可以首选用于确诊心血管病（包括心力衰竭）的患者，为其广泛临床应用奠定了坚实的基础，也为 DPP-4 抑制剂类药物展示了良好前景。
本文为郭艺芳教授独家授权。
