肥胖和糖尿病是21世纪全世界面临的重大卫生问题。普遍认为，肥胖者容易发生胰岛素抵抗（IR）、糖尿病及心血管疾病。但却存在一种特殊情况：吸烟容易导致低体重型胰岛素抵抗，戒烟则可以改善胰岛素敏感性，并增加体重。这一难题已困扰医学界多年。
AMPK（AMP-activated protein kinase，AMP活化的蛋白激酶）是是一种丝/苏氨酸蛋白激酶，它在能量代谢中发挥着重要作用，并被认为是细胞的“燃油表”和氧化还原传感器。有证据表明，抑制AMPK会导致IR，而AMPK活化则会增加胰岛素的敏感性。
尼古丁是香烟烟雾的主要成分，它在脂肪细胞和平滑肌细胞中均可活化AMPK，其导致的体重减轻亦与下丘脑AMPK失活有关。然而，有关尼古丁导致胰岛素抵抗及体重减轻的具体机制尚未阐明。
针对这种情况，来自美国俄克拉荷马大学医学院的华裔科学家Ming-Hui Zou教授团队与西安交通大学医学院心血管研究团队、湖北科技大学及法国巴黎Descartes大学合作完成了一项研究，旨在评估脂肪细胞中AMPK活化在尼古丁所致IR及体重减轻中的作用。
该研究共运用了7种动物模型，从分子、细胞和整体等多个层面阐述了其中的机制。研究结果在线发表于2015年3月23日的Nature Medicine杂志上。
图 尼古丁通过AMPK-MKP1信号通路致胰岛素抵抗及脂肪肝的机制图
该研究在既往研究的基础上，进一步解释了AMPK-p38/JNK通路。很早就有研究发现，在多种细胞内，AMPK是p38/JNK的上游，AMPK首先激活，p38/JNK随后激活，且抑制AMPK可抑制p38/JNK信号，但其机制尚不清楚。该研究率先发现，AMPK通过加速MKP-1的磷酸化及降解诱导p38/JNK的活化。
另外，既往有研究发现，胰岛素抑制AMPK，活化Akt，抑制脂质分解，增加体重；而尼古丁则与之相反。在诸多细胞内也发现AMPK和Akt互相抑制的现象。该研究解释了AMPK抑制Akt的机制。
此项研究首次证实尼古丁可致全身IR及脂质分解（lipolysis），而AMPKα2的选择性活化在此过程中发挥重要作用。进一步机制研究证实，尼古丁在脂肪细胞中通过与尼古丁受体结合而刺激AMPKα2的异常激活，诱导MKP-1的磷酸化及泛素化而降解，导致p38 MAPK及JNK失去抑制因子而异常活化，进一步导致IRS1降解、Akt抑制，加速脂质分解及脂肪酸的释放，导致全身IR及脂肪肝的形成。
此项研究还证明了过度活化的AMPK对机体的有害性。既往研究证实，AMPK功能低下或抑制容易导致心血管疾病及代谢异常，该项研究则证实AMPK脂肪细胞内异常过度激活亦有损健康。说明激酶活性只有维持在合适的范围，才能保证机体的稳态。
研究结果表明，降脂药（如阿昔莫司）可能在治疗吸烟者IR或戒烟治疗中发挥作用，AMPK可能成为胰岛素抵抗治疗及戒烟治疗乃至心血管疾病预防和治疗的新靶点。
