甲状腺激素抵抗综合征是一种对生物活性TSH分子敏感性降低的综合征，但是，目前并没有明确的甲状腺激素抵抗综合征患者孕期管理指南。专家多推荐采用胎绒胎毛组织活检明确胎儿的基因类型，以指导孕期治疗。比利时圣卢克医科大学的Daumerie博士报告了一例甲状腺激素抵抗综合征合并桥本氏甲状腺炎患者孕期保守治疗过程，并发表于Thyroid杂志。
患者
女，32岁，自述十几岁时曾患甲状腺肿，25岁起在我院治疗。首诊检查：TSH 3.01mIU/L（正常值：0.2-3.5 mIU/L，夹心免疫测定法，Beckman Coulter公司的DxI免疫分析系统，敏感度0.003mIU/L），游离甲状腺素（fT4）=28.4 pmol/L（正常值：12-22 pmol/L，敏感度3.23 pmol/L），游离三碘甲状腺氨酸（fT3）=6.8 pmol/L（正常值：3.1-6.8 pmol/L，敏感度 1.32 pmol/L）。
抗甲状腺过氧化物酶抗体（anti-TPO）和抗甲状腺球蛋白抗体（anti-TG）阳性。TSH受体阴性。甲状腺超声检查和Tc99m甲状腺核素扫描显示“同质性甲状腺结节”。外周血DNA检查发现THRB基因第9外显子区第1243位碱基C＞T突变，蛋白质第320位氨基酸从精氨酸突变为半胱氨酸。
无相关疾病病史。有家族史，母亲和姨妈曾患有甲状腺结节，姥姥曾患有甲状腺功能不全，但是3个兄弟姐妹均健康。患者母亲拒绝进行基因检测，3个兄弟姐妹未发现THRB基因突变。
为了控制患者的甲状腺肿以及焦虑和精神紧张症状，给予三碘甲腺乙酸（替拉曲可，TRIAC）治疗，每日2次，每次1mg。三个月后，患者甲状腺功能恢复正常，TSH 2.94 mIU/L，fT4 20.6 pmol/L，fT3 8.3 pmol/L。六个月后，患者被发现罹患桥本氏甲状腺炎，表现为甲状腺功能亢进：TSH 0.03mIU/L，fT4 54.2 pmol/L，fT3 12.5 pmol/L。遂停止TRIAC治疗，给予甲硫咪唑治疗。
甲硫咪唑治疗两个月后，患者甲状腺功能低下：TSH 17.3mIU/L，fT4 20.6 pmol/L，fT3 8.9 pmol/L。甲硫咪唑停药，给予左旋甲状腺素（LT4）50 μg/天，甲状腺功能恢复正常：TSH 3.25 mIU/L，fT4 31.0 pmol/L，fT3 8.3 pmol/L。
2008年6月，患者第一次怀孕，之前没有流产史。患者孕前常规服用维生素，根据每月甲功检查，左旋甲状腺素剂量调整至100 μg/天。TSH受体检测仍为阴性，患者拒绝行绒毛活检。
根据美国内分泌学会的指南，我们将治疗目标确定为fT4在正常值上限的±20%范围内波动。应当注意内分泌学会的指南针对的是胎儿没有THRB基因突变的情况，由于我们没有进行产前检查，所以我们采用了谨慎的保守治疗措施，治疗过程见表1，整个孕期无特殊情况。
孕39+1周，患者经顺产产下重3.48公斤身长52厘米的女孩，心率150次/分钟，出生第2天TSH 18.28 mIU/L，fT4 61.9 pmol/L提示胰岛素抵抗综合征。表2为该幼儿从出生2天至3岁的甲状腺功能检查结果。基因检测证实该幼儿具有与其母亲一样的基因突变类型。患儿现4周岁，需接受β受体阻滞剂控制心率。产后，母亲的左旋甲状腺素剂量调整至50 μg/天。
产后5个月，母亲出现产后甲状腺炎（PPT），甲状腺功能减退并继发短暂的甲状腺中毒症状，TSH降低为0.27 mIU/L，fT4 40.0 pmol/L，fT3 8.7 pmol/L。遂停止左旋甲状腺素治疗。一个月后出现甲状腺功能低下：TSH 27.42 mIU/L，fT4 10.3 pmol/L，fT3 4.2 pmol/L，继续采用左旋甲状腺素治疗，剂量调整至150 μg/天。
表1 患者孕期甲状腺功能检查结果
表2 胎儿甲状腺功能检查结果
2011年3月，患者第2次怀孕，孕前常规服用维生素。患者仍然拒绝行绒毛活检，左旋甲状腺素剂量升至200 μg/天，并在孕34周降至175 μg/天，孕期甲状腺功能检查结果仍见表1。TSH受体检测为阴性。
孕38+5周顺产一名女孩，体重3.53公斤，身长52厘米，心率119次/分，出生后第5天TSH 3.29 mIU/L，fT4 23.2 pmol/L，fT3 4.1 pmol/L，基因检测无突变。出生后第2个月甲状腺功能正常。产后母亲的左旋甲状腺素降至125μg/天。
产后6个月，母亲再次出现产后甲状腺炎（PPT），TSH 0.04 mIU/L，fT4 42.6 pmol/L，fT3 8.0 pmol/L，遂停左旋甲状腺素。1个月后再次出现甲状腺功能减退：TSH 132 mIU/L，fT4 5.2 pmol/L，fT3 3.8 pmol/L。再次给予左旋甲状腺素150μg/天治疗，并维持该剂量。
2013年6月，患者第3次怀孕。左旋甲状腺素剂量调整至200 μg/天，孕35周减少至175μg/天。甲状腺功能检查结果见表1，fT4 在19.3至27.1 pmol/L 范围内波动，TSH受体检测为阴性。
孕40+1周顺产一名女孩，体重4.05公斤，身长54厘米，心率130次/分，TSH 4.34 mIU/L，fT4 12.9 pmol/L，fT3 2.6 pmol/L。抗甲状腺过氧化物酶抗体（anti-TPO）阳性，基因检测阴性。母亲的左旋甲状腺素降至150 μg/天。
讨论
本例甲状腺素抵抗症患者合并有桥本氏甲状腺炎，并连续三次怀孕合并有产后甲状腺炎，我们还对第一例胎儿进行了为期四年的随访。甲状腺素抵抗症患者怀孕会有以下几种情况：
1、母亲和胎儿均患有甲状腺素抵抗，表现为胎儿出生体重正常，TSH水平正常。这时孕期不需要特殊处理，因为胎儿也患有甲状腺素抵抗，能够耐受血液中异常升高的甲状腺素。
2、母亲患有甲状腺素抵抗，而胎儿没有患病，这时胎儿出生体重往往较低且甲状腺功能亢进。这种情况下，母亲流产的几率较高。这时，应当通过使用抗甲状腺素药物将母亲的fT4水平控制在正常值上限的±20%，但需要注意避免胎儿的甲状腺功能减退。在这种情况下，必须要通过胎绒胎毛组织活检明确胎儿的基因类型。
3、母亲患有甲状腺素抵抗，但已经接受了手术或放射碘治疗，或者患有破坏性甲状腺炎（如本例患者），同时患儿也患有甲状腺素抵抗，这种情况下患儿出生体重正常，甲状腺功能也正常。对于本例患者，我们将fT4水平控制在正常值上限的±20%，同时利用胎心监测推测胎儿的甲状腺功能，帮助患者产下了健康的胎儿。
由于甲状腺素抵抗症的发生率极低，因此缺少前瞻性研究资料指导临床诊疗。本病例的诊疗过程提出了一个问题：甲状腺素抵抗患者怀孕是否应常规应用胎绒胎毛活检？一些专家建议行此项检查以明确胎儿的基因类型，但是本例患者拒绝行此项检查。如果胎儿的基因类型正常，胎儿有可能产生甲状腺毒症状，流产的风险较高。
但是有一个问题是：胎绒胎毛活检是在孕11周进行，而流产往往发生在这一时间之前。而且并不是所有的医院都能够开展此项检查，例如我院患者需要去附近的一所大学医疗中心进行该检查，而返回结果需要10天。
还有，胎绒胎毛活检是一项侵袭性检查，由此造成的流产率为0.4%~1%。对于本例患者，我们将fT4水平控制在正常值上限的±20%，同时利用胎心监测推测胎儿的甲状腺功能，帮助患者产下了健康的胎儿。
结论
对甲状腺素抵抗患者，孕期应当精心计划密切随访。甲状腺素抵抗患者合并有破坏性甲状腺炎或者已接受手术（或放射碘）治疗的患者，将fT4水平控制在正常值上限的±20%范围内，不论胎儿是否有基因突变。但是，对于甲状腺素抵抗没有合并甲状腺炎的患者，建议进行绒膜绒毛活组织检查以明确胎儿的基因类型。
