糖尿病神经病变是一个全球性的健康问题，全世界范围内约有3.66亿糖尿病患者受其影响，且接近20%糖尿病患者因该病而发生严重的痛性神经病变。糖尿病本身使患者足溃疡和截肢风险增加23倍以上，而糖尿病神经病变患者全因死亡和糖尿病相关死亡风险进一步升高，HR分别为4.4和 11.82。
目前，美国FDA批准了3种治疗糖尿病神经病变相关性疼痛的药物，分别为普瑞巴林、度洛西汀和加巴喷丁。但是，目前尚无预防或逆转糖尿病神经病变的治疗方法。强化血糖控制是治疗糖尿病的基石，但是，良好的血糖控制虽可延缓1型糖尿病患者神经病变进展，但是对2型糖尿病患者仍不清楚。
在临床试验中，评估视网膜病变的方法为眼底摄片检查，评估肾脏病变的指标为蛋白尿和估算肾小球滤过率，与这些指标比较，根据症状和神经功能受损评估神经病变只不过是事后补救的方法。此外，一系列花费大量经费，但最终失败的糖尿病神经病变治疗药物3期临床试验使得改善病情药物研究停滞不前。
那么，是糖尿病神经病变太难治疗，还是药物临床试验设计时存在一些重要的问题？特别是用于评价疗效的评价指标。糖尿病神经病变主要终点是足溃疡和截肢。但是，由于这些指标发生率低、潜在混杂因素多、以及评价这些临床指标所需周期较长，将这些指标加入临床试验将增加研究成本。
某种程度上讲，出现这个问题与当前糖尿病神经病变诊断标准有关。目前诊断标准提倡采用临床症状和体征，定量感觉检查和电生理检查诊断神经病变。在在默认的情况下，这些指标成为了糖尿病神经病变临床试验的替代终点。
症状和神经功能受损对患者比较重要，因而应当在临床试验中进行评价。但是，由于这些指标的主观性和高变异性，在不同患者间的波动性非常大，重现性较差。因此，当在临床试验中测定症状和神经功能受损时，它们的变异性将会掩盖干预措施任何有临床意义的治疗益处。
神经电生理检查被认为是最为客观的糖尿病神经病变评价指标，即使是这样，由于不同观察者间变异性较大，该指标也受到质疑。因此，在2期或3期临床试验中检测不到评价指标有所改善，这些评价糖尿病神经病变潜在治疗方法的研究被提前终止。
小神经纤维是糖尿病神经病变最早受损的部位，它与疼痛和足溃疡有病理生理上的相关性，而在临床试验中，研究终点也没有对小神经纤维功能进行评估。小神经纤维损伤产生痛觉信号，导致神经性疼痛，损害压力诱导的血管舒张，使患者易于发生足溃疡。可通过测定表皮内神经纤维密度对小神经纤维进行客观评价，但是这个过程具有一定的创伤性，需要专门的实验室来评估。
因此，急需无创性、敏感性高、且可重复的指标来评价神经纤维损伤和修复，并以此作为糖尿病神经病变临床试验的观察指标。这些指标应当简单、有效、可靠，对干预治疗产生应答。角膜共聚焦显微镜能够快速、重复性定量糖尿病神经病变患者早期小神经纤维损伤。
该技术检测到胰腺和肾脏同时移植的1型糖尿病患者6个月内的神经再生情况，而传统的观察终点（包括神经功能受损、定量感觉检查、电生理检查和表皮内神经纤维密度）没有改变。因此，需要长期研究以评价角膜神经改变是否能够预测公认的神经病变指标的后期改善情况，以确定角膜共聚焦显微镜检查作为糖尿病神经病变临床试验替代终点的有效性。
因此，与其继续使用不符合临床试验设计的评价指标，倒不如彻底反思它们在评价疗效中的用处，同时需要找到替代方案。否则，大量试验性糖尿病神经病变疗法可能无法用于临床。这会对药物研究企业将来的投资会产生负面影响，最终延误糖尿病并发症治疗。
