女性，40岁，因“全身疼痛、虚弱、乏力”入院。入院前3个月，患者出现双侧协腹部弥漫性疼痛，并逐渐进展至腰部、腹部和四肢，活动时加重，最后患者活动范围仅限于家中。入院前2周，患者在没有搀扶的情况下，不能独立行走。这期间没有其它诱发因素。患者诉食欲下降、进食减少、体重下降4kg。入院前2天出现恶心、进食不能。遂入院进一步检查。自诉无发热、寒战、呕吐、腹泻等。
引起慢性疼痛和体重减轻的鉴别诊断比较多。风湿病，如风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、皮肌炎和多肌炎；风湿性多肌痛也可出现相似症状，但常见于老年人群。转移癌也可出现弥漫性骨痛。感染，包括病毒性肝炎、HIV和EB病毒感染也有可能，特别是有危险因素存在时，更要警惕。
比较少见的情况是甲状腺功能减退症、甲状腺功能亢进症或者肾上腺皮质功能减退症，这些疾病都可以出现此患者非特异性症状。任何原因引起的横纹肌溶解也应考虑到。当出现难以解释的体征时还要考虑到是不是抑郁和家庭暴力的原因。
患者10年前发生过未成熟畸胎瘤，并行经腹全子宫和双侧卵巢切除术，术后进行了4个疗程的化疗，化疗方案包括博来霉素、依托泊甙、顺铂。定期在肿瘤科随访，没有证据显示有复发迹象。慢性乙型肝炎病史10年。曾用过拉米夫定、泛昔洛韦及阿德福韦酯抗病毒治疗，10个月前以上药物效果不佳遂改为替诺福韦。患者还服用结合雌激素和多种维生素制剂。无癌症和风湿病家族史。
20年前患者由越南迁往美国。并在美国结婚、育三个孩子。不吸烟，有饮酒、吸毒史。之前曾是名美甲师，由于疼痛和乏力，目前已辞职。
结合既往史和临床症状，考虑转移癌可能性大；但是，如果原来的手术已经治愈，10年后再出现转移癌可能性比较小。出现新发肿瘤并转移诱发全身广泛性疼痛也应该考虑到；新发肿瘤使她接受化疗的风险增加，而慢性乙型肝炎也可能导致肝细胞癌发生。
乙型肝炎病毒感染可导致结节性多发性动脉炎发生，患者出现疲倦、体重下降、乏力及腹痛，同时也可以出现肌痛，但是在这个患者中，肌痛不是主要症状。替诺福韦可以导致肾功能不全和电解质紊乱，也能解释乏力症状。东南亚地区HIV和结核的发病率比较高，这其中任何一种感染均可引起体重减轻和其它相关症状出现。
体格检查：恶病质、病态、痛苦面容。体温36.3°C，心率72次/分，血压129/85 mmHg，呼吸16次/分，氧饱和度99%，身高147.6cm、体重35.4kg(基线体重39.5kg)、BMI16.2kg/m2。皮肤黏膜湿润。心脏和肺部检查正常。乳腺正常。腹部触诊弥漫性疼痛，Murphy’s征阳性。
轻度抑郁状态、非常警觉，对时间、地点和人物适应力较强。颅神经检查正常。握力正常，由于疼痛，进一步评估肌肉力量受限。由于疼痛神经反射未引出。肌肉骨骼系统检查显示胸部和四肢广泛触痛，膝关节、踝关节、肘关节、双手和双足关节无红斑和肿胀，不能行走。
体格检查呈明显恶病质状态。Murphy’s征阳性提示胆囊疾病，但属于非特异性体征，且腹部弥漫性疼痛也不符合胆囊疾病诊断。尽管患者有轻度抑郁，不过抑郁可能是慢性疼痛结果，而非疼痛的原因。由于疼痛，患者神经系统的检查不能进行，给予充分止痛治疗后可以再进行此项检查，有助于明确患者乏力症状是否由于疼痛引起。
实验室检查：血Na 137mmol/l、血K 2.7mmol/l、Cl 115 mmol/l、NaCO3- 15 mmol/l、Ca 2.0mmol/l、BUN 1.4 mmol/l、Cr 63.6 umol/l、血糖6.8 mmol/l、血清淀粉酶114 U/l（23-91）、脂肪酶62 U/l（13-60）、ALT 31U/l（0-31）、AST 34 U/l （0-31）、ALP 242U/l、TBIL 8.6mmol/l、ALB 49g/l、WBC 5.8x109/l、Hct 42.7%、血小板计数171x1012/l。
患者有严重低钾血症，可能是从尿中或者肠道丢失过多，根据患者病情考虑，也可能是钾摄入不足。结合低血钾和低碳酸氢盐，考虑可能是近端小管酸中毒或者腹泻。血肌酐在正常参考值范围内，但考虑到患者低体重和恶病质，肌酐水平相对偏高，提示肾脏损伤。淀粉酶、脂肪酶轻度升高，提示有轻度胰腺炎或者其它胃肠道的疾病。ALP比较高，需进一步评估是来源于骨骼还是肝脏。进一步评估前应先纠正患者水电解质紊乱状态。
12小时后，开始给患者静脉输液，并补充70mmol氯化钾。右腹部超声检查未显示胆囊炎。腹部CT检查显示盆腔手术后改变。骨扫描发现转移癌征象（图1），注射示踪剂后显示多发异常代谢，尤其是左肱部、右股骨颈和胸廓，这些特征符合转移癌征象。骨盆X线片检查未显示骨折征象，有骨量减少（图2），考虑患者有大量骨质丢失。
图1.全身骨扫描
骨扫描显示骨癌已转移至右臀部（短箭头处）、左肱骨远端（箭头处）、多根肋骨（长箭头处），左边扫描图为前后位，右边扫描图为后前位。
图2. 患者及相同年龄女性盆骨X线片对照
图A 为患者的骨盆X线片，显示骨量减少（星号处），皮质变薄（箭头处）；图B 为相同年龄的健康女性骨盆X片线。
骨盆MRI检查显示右侧股骨颈骨折已经愈合且未发现移位（图3），这些在X线片上不能显示。肱部MRI扫描显示左肱部远端病灶被强化，提示转移性病变可能性大。
图3.盆骨核磁共振
该核磁共振显示右侧股骨颈骨折已经愈（箭头处）
腹部影像学检查未发现腹部病变，但是显示骨骼异常改变，注射示踪剂后进行多处骨扫描发现骨量减少，包括股骨颈骨折部位骨摄取增加，以及肱部病变和MRI结果相一致。转移癌可以解释骨扫描和MRI所显示的骨摄取增加的症状，但是骨软化可能和骨量减少及电解质紊乱相关。
因低体重、手术后绝经（由于服用结合雌激素，因此在一定程度上使骨量减少得到缓解）过早及服用替诺福韦，患者骨质疏松风险增加。行DXA检查测定骨密度，还要考虑到导致骨质疏松的其它原因。骨扫描显示踪剂摄取增加和血清ALP升高，提示有可能是Paget’s骨病，但是此病多发生于老年人群，且影像学有特征性改变，此患者影像学检查不支持。
引起骨摄取增加的其它原因有骨髓炎、骨无菌性坏死及股梗死，这些疾病发病率比较低，且大多是多灶性病变。
患者进一步在肿瘤科就诊，评估有无癌细胞转移的可能。10年前畸胎瘤切除术前，CA-125和AFP水平升高，术后复查一直在正常水平。接下来要对转移性骨病进行评估，血清P 0.2mmol/l(0.8-1.4mmol/l)、Ca 2.1mmol/l、25(OH)D 82nmol/l(50-200nmol/l)、完整PTH 34.1pg/ml（15-65）、BALP 57.1ug/l(7.0-22.4)。
患者伴有严重低磷血症，多是尿磷排除增多或者PTH分泌过多，抑或成纤维生长因子23（FGF-23）分泌增多，这些均可导致磷酸盐重吸收减少。或者近曲小管功能障碍（肾脏Fanconi’s综合症）。患者血清PTH正常、低血钾，考虑肾脏Fanconi’s综合症可能性大。由于替诺福韦和肾脏Fanconi’s综合症的发生相关，建议停用此药；多发性骨髓瘤及其它浆细胞恶性病是导致这些症状的相对比较少见的原因。
患者吸氧后，测定动脉血气示PH7.25、CO2CP 32mmHg、PaO2130mmHg。尿常规：葡萄糖2+、酮体1+、红细胞1+、蛋白2+，PH7.0。显微镜下未见白细胞或者红细胞。24小时尿：P119mmol(161-387)、K94mmol(40-80)、ALB176mg(0-30)、Cr4.7mmol(7-16)。磷酸盐分级排泄指数为37.9%（<5）。血、尿蛋白电泳未显示单克隆蛋白。血UA 42umol/l（143-339），FGF-23<50RU/ml(0-180)。骨密度：腰椎T -5.7、股骨颈T -5.4、全髋T -5.3。
分析结果：24小时尿磷排泄大于100mg、尿磷酸盐分级排泄分数大于5%，同时伴有低磷血症，提示肾脏排磷增加。低钾血症时，24小时尿钾大于35mmol，提示尿钾排泄增多。结合患者低尿酸血症、葡萄糖尿、蛋白尿及轻度肾功能不全，综合分析符合近端肾小管功能障碍（肾脏Fanconi’s综合症）。
非阴离子间隙代谢性酸中毒是肾脏Fanconi’s综合症的一个特征，由于近端肾小管酸中毒所致。替诺福韦是患者病变最可能原因，特别是蛋白电泳未显示单克隆丙种球蛋白增多更支持此病因。间叶组织肿瘤时FGF-23升高，并导致低磷血症，但不能解释其它代谢紊乱；因而，血清FGF-23在正常范围并不意外。
停用替诺福韦，采用恩替卡韦治疗乙型肝炎病毒感染。口服补钾治疗（40ml 日2次）、补钠和磷酸氢二钾（16ml 日4次），碳酸氢钠（1300mg 日2次），另外还要补骨化三醇（0.25ug 日1次）。2月后肌肉疼痛和乏力缓解。1年后复查骨密度得到改善，但水平仍低，腰椎T -4.0，股骨颈T -4.2，全髋T -4.0。出院后18个月随访，ALP水平恢复正常。
评论
患者入院时具有典型临床表现：恶液质、体重减轻和严重全身广泛疼痛，首先考虑到癌转移。骨扫描结果显示多处代谢异常，进一步强化这种怀疑，但是严重低钾血症和代谢性酸中毒和癌转移的临床特点不相符。BALP升高、严重低磷血症及明显骨量减少，这些特点让我们想到代谢性骨病，尿磷丢失过多导致的骨软化，尿磷排泄增多的原因可能是替诺福韦导致的肾脏Fanconi’s综合症。
低磷血症典型临床表现一般很少出现，除非血磷水平低于1mg/dl。常见低磷血症症状：疲倦、近端肌病、吞咽困难、肠梗阻及心脏收缩功能受损。可以累及中枢神经系统，如易激惹、谵妄甚至昏迷。也可能出现溶血现象和粒细胞功能受损。慢性低磷血症引起骨密度下降，儿童期出现佝偻病，成人出现骨软化。佝偻病是指骨骼线性发育障碍和骨骼变型。
成人骨骼变型比较少见，但是可以出现广泛性骨痛。疼痛导致承重步行和导致步态异常比较常见。骨扫描显示骨软化，可以表现为假性骨折线、脆性骨折和类似于骨扫描癌转移的“热结节”。正如患者肱部MRI扫描所看到的那样，骨浓集表现表现不典型，但代表的是骨灶状去矿化和重建区域。
酒精摄入过多或者长期饥饿状态导致低磷血症比较少见，也可能由于饮食中磷摄入过少，尤其是伴有腹泻、吸收不良或者服用大剂量的制酸剂（可以抑制磷的吸收）引起。低磷血症的原因也包括磷再分配，磷从血管腔隙进入细胞（如急性白血病、糖尿病酮症酸中毒治疗过程中、长期禁食后重新进食）或者骨骼内部。 “骨饥饿”状态下磷重新再分配进入骨骼内部，原发性甲状旁腺功能亢进症行甲状旁腺手术切除后，PTH水平下降，导致钙和磷迅速在骨骼沉积（以羟基磷灰石形式）矿化成骨骼。
低磷血症最常见的原因就是尿磷排出增加，正如此患者一样（图4）。磷在肾小球被滤过，在近端小管磷酸钠协同转运蛋白作用下重吸收。磷的稳态主要保持排出和吸收相平衡，PTH和FGF-23均是减少磷重吸收，而1,25（OH）2D促进肠道磷吸收。因此，低磷血症可以见于甲状旁腺功能亢进症引起的PTH水平升高，也可见于间叶组织肿瘤分泌过多的FGF-23诱发的低磷软骨病。近端小管功能障碍导致磷重吸收障碍出现低磷血症，也可影响肾小管的其它功能（如肾脏Fanconi’s综合症）。
尿中碳酸氢盐丢失导致代谢性酸中毒（尤其是近端肾小管酸中毒），尿钾排出增多导致低钾血症；患者没有出现氨基酸尿。这种综合征可以由基因突变所致，也可是骨髓瘤、肾脏淀粉样变性及干燥综合征的并发症。可以是某些药物（乙酰唑胺、托吡酯、异环磷酰胺和替诺福韦）引起或者重金属中毒所致。患者血清FGF-23和PTH 水平均正常，结合葡萄糖尿、低钾血症和代谢性酸中毒，符合肾脏Fanconi’s综合症诊断。体重减少一般不常见，可能与此患者进行性劳累、营养素摄入不足及肌肉萎缩有关。
替诺福韦是核苷酸逆转录酶抑制剂，被广泛用来治疗HIV和慢性HBV。一般情况下副作用很少。然而，其肾毒性逐渐被认识到。2.2%服用替诺福韦的患者出现血清肌酐至少增加了44.2umol/l，0.6%的患者血清肌酐至少增加了176.8umo/l。像肾脏Fanconi’s综合症发生率比较低，文献报道约0.1%，但是前瞻性研究中发现，服用替诺福韦的患者中20%可以出现部分肾小管功能障碍（也就是说出现以下至少两种情况：葡萄糖尿、氨基酸尿、尿磷排出增加、尿尿酸排出增加及β2微球蛋白增加）。
替诺福韦诱发肾毒性的机制还不是很明确，可能与线粒体毒性作用有关；近端肾小管功能受损具有人群易感性，病变多发生于细胞内药物浓度较高时，这时药物从肾脏排泄时容易致病。
肾功能不全危险因素包括高龄、低体重、用药前肾脏有损伤、同时合用有其它引起肾毒性的药物。一些列的文献报道肾脏Fanconi’s综合症多发生于HIV感染治疗的第一年，可能原因为第一年替诺福韦药量比较大，如果同时和利托那韦合用，其代谢被抑制。
HIV治疗指南推荐使用替诺福韦治疗HIV时前6个月要严密监测，监测指标：肾小球滤过率、血清磷酸盐浓度、评估蛋白尿和葡萄糖尿。既往所报道的大部分替诺福韦相关性肾脏Fanconi’s综合症，停药后近端肾小管功能多可恢复正常。肾小管功能恢复正常之前，有必要予以支持治疗，包括纠正电解质紊乱和代谢性酸中毒状态。
骨化三醇通过多种机制增加血磷浓度。此患者采用此种治疗方案，效果显著：疼痛缓解、肌无力和消瘦症状缓解、电解质紊乱得到纠正、由于尿电解质排泄增多导致的骨量丢失状态得到缓解。
