基于 BRAF 及免疫治疗的未分化甲状腺癌的新辅助疗法

2018-09-03 09:15 来源:丁香园 作者:
字体大小
- | +

甲状腺书院特推出「月旦评」栏目,每月 1 期,盘点前一个月甲状腺领域重要期刊、文献和最新进展,摘取精华、捋清重点,为临床甲状腺医生科研与临床工作提供参考。

利用 PUBMED 和 CNKI 数据库,进行时间限定(2018 年 7 月 1 日 ~ 7 月 31 日),检索甲状腺相关文章。经统计,7 月共发表甲状腺相关文章 729 篇(英文 558 篇,中文 171 篇),其中甲状腺肿瘤和甲状腺结节的文章占据半壁江山。

月旦评1.jpg

上一期,我们邀请到北京协和医院基本外科李小毅教授、北京大学第一医院内分泌科高莹教授为我们进行点评,其中「分化良好的甲状腺肿瘤放射性碘治疗后发生血液系统恶性肿瘤的风险」引人关注。

本期我们遴选其中精华文章 10 篇(按影响因子从高到低进行排序),特邀请到甘肃省肿瘤医院头颈外科王军教授和甘肃省人民医院内分泌科郭茜教授进行点评,以飨读者。

750x370-月旦评-8.jpg

NO.1

Improving the clinical impact of randomised trials in thyroidology

改善甲状腺功能随机试验的影响

文章来源:Lancet Diabetes Endocrinol

影响因子:19.313

作者:Korevaar TIM1;Chaker L1;Peeters RP1

作者单位:1 Academic Center for Thyroid Diseases, Erasmus University Medical Center, 3000 CA, Rotterdam, Netherlands. Electronic.

轻度甲状腺功能紊乱受到越来越多的关注,目前左甲状腺素是治疗轻度甲状腺功能紊乱最常用的处方药之一。然而由于缺乏随机对照临床试验,使用左甲状腺素治疗轻度甲状腺疾病的临床指南主要基于观察性的研究。虽然最近发表了三项关于左甲状腺素治疗轻度甲状腺疾病的大规模随机对照临床试验,但他们的研究结果不能被医疗界完全接受也不太可能会改变国际指南。那么哪些因素可能会导致左甲状腺素试验缺乏临床影响,以及怎么改善这种状况呢?本文作者对此进行了详细的阐述。

【专家点评】(点评专家:郭茜)

由于最近发表了三项关于左甲状腺素治疗轻度甲功异常大型随机对照研究,其研究结果不能完全被临床医生所接受,也没有能够影响指南的制定;怎么改善关于甲状腺相关随机试验的研究方法,提出了专家共识:

1、通过改善随机对照实验的设计,来填补实验设计需要的知识空白:

•促甲状腺激素和左甲状腺素的参考范围和临床风险阈值的定义

•确定高风险亚组

•揭示可能成为治疗目标的潜在途径和介质

•提高结果的确定性(利用 Meta 分析等其他类似实验结果)

•进一步阐明甲状腺特殊生理学特性及制定个体化的治疗方案(特别是怀孕期间)

2、确保试验设计具有普遍性,以便在临床工作中有效的进行开展研究:

•预测并确定最佳治疗目标,确保均衡及普遍性

•确定临床研究的患者人群

•临床研究纳入和排除标准确保一般性

3、在试验开始之前确保试验设计的广泛、多学科及独立性

•对试验设计进行及时实施和公开的审查

•在试验设计中应包括多学科组成的研究团队,包括以临床医生,流行病学专家,统计学专家和其他利益相关者(包括患者)来组成的多学科研究小组,最大限度有效地利用数据资源。

NO.2

Interferences with thyroid function immunoassays: clinical implications and detection algorithm

甲状腺功能免疫测定法的干扰因素:临床影响和检测法

文章来源:Endocr. Rev

影响因子:15.545

作者:Favresse J1;Burlacu MC2;Maiter D3;Gruson D1

作者单位:

1 Department of Laboratory Medicine, Cliniques Universitaires Saint-Luc and Université Catholique de Louvain, Brussels, Belgium.

2 Service d'Endocrinologie et Nutrition, Cliniques Universitaires Saint-Luc and Université Catholique de Louvain, Brussels, Belgium.

3 Pôle de recherche en Endocrinologie, Diabète et Nutrition, Institut de Recherche Expérimentale et Clinique, Cliniques Universitaires St-Luc and Université Catholique de Louvain, Brussels, Belgium.

甲状腺功能的免疫测定实验容易受到多种干扰并可能影响临床决策。该综述介绍了影响促甲状腺激素、游离甲状腺素(FT4)和游离三碘甲腺原氨酸(FT3)测量的六种主要干扰因素,并提出一旦出现临床或生化差异时应怀疑甲状腺功能检测的潜在干扰。作者提出了筛查六种干扰的检测算法,并评估了这些干扰对临床的影响。通过对 150 多名受试者报告数据的修订,发现至少 50% 的干扰导致了误诊或对患者进行了不恰当的处置。最后作者强调应加强临床医生和实验室之间的互动来避免这些问题的发生。

【专家点评】(点评专家:郭茜)

随着甲状腺功能检测技术的不断提升,甲状腺疾病患病率也不断升高。免疫测定法因具有全自动化,周转时间短,对大量的多种多样的分子检测敏感性高和特异性强等优势,成为临床实验室的首选方法。然而在使用免疫分析平台检测过程中存在着各种影响 TSH、FT4、FT3 的干扰,如:(I)macroTSH,(II)生物素,(III)抗链霉亲和素抗体,(IV)抗钌抗体,(V)甲状腺激素自身抗体(THAABS),和(VI)异嗜性抗体等,这些干扰因素可能引起假阳性或假阴性结果,最终导致错误的临床决策。

本综述通过对来自 150 个患者研究数据进行分析,发现至少有 50% 的甲状腺实验室检查结果受到干扰,从而导致了患者的误诊和/或不适当的管理。临床医生和临床实验人员都应该认识这些干扰的影响,了解其产生的原因,避免出现实验误差。这个任务实施起来很困难,所以需要临床医生和临床实验人员加强合共同合作努力。

NO.3

Thyroid Nodules with Indeterminate Cytology: Utility of the American Thyroid Association Sonographic Patterns for Cancer Risk Stratification

不确定细胞学特性的甲状腺结节:美国甲状腺协会超声模式在癌症风险分级中的应用

文章来源:Thyroid

影响因子:7.557

作者:Valderrabano P1;McGettigan MJ2;Lam CA2;Khazai L3;Thompson ZJ4;Chung CH1;Centeno BA3;McIver B1

作者单位:

1 Department of Head and Neck-Endocrine Oncology, H. Lee Moffitt Cancer Center and Research Institute , Tampa, Florida.

2 Department of Diagnostic Imaging, H. Lee Moffitt Cancer Center and Research Institute , Tampa, Florida.

3 Department of Anatomic Pathology, H. Lee Moffitt Cancer Center and Research Institute , Tampa, Florida.

4 Biostatistics and Bioinformatics, H. Lee Moffitt Cancer Center and Research Institute , Tampa, Florida.

2015 美国甲状腺协会(ATA)指南推荐基于超声模式来设置组织活检的大小阈值。超声模式与肿瘤恶性相关,也许可用于细胞学不确定的甲状腺结节(ITNs)的危险分级。该研究评估了 463 例 ITNs 的超声图像,依据 5 种超声模式进行分类,评估了患者临床特征和组织病理的差异,并计算了恶性肿瘤的患病率及恶性程度的比值比。研究发现 ATA 超声模式与临床特征和组织病理相关,并可用于有效地分级 ITN 的癌症风险。因此 ATA 超声模式不仅可以用于设置组织活检的大小阈值,还可用于活检后患者的个性化管理。

【专家点评】(点评专家:王军)

对于甲状腺结节行穿刺细胞学检查后有约 20% 结果为意义不明确的结节,包括无确定意义的不典型改变或无确定意义的滤泡病变 (AUS/FLUS) 和滤泡性或 Hurthle 细胞肿物(FN/HCN)。临床上对该类结节处理,没有统一的意见。2015 ATA 指南超声危险分层模式对此类结节是否有意义。作者对此进行了回顾性的研究。

作者对既有超声记录又有手术组织病理性结果而细胞学检查后为意义不明确 463 个甲状腺结节,其中 38% 为无确定意义的不典型改变或无确定意义的滤泡病变 (AUS/FLUS),62% 为滤泡性或 Hurthle 细胞肿物(FN/HCN)。采用盲法对超声特征、细胞学检查、组织病理性结果进行回顾性分析验证。在细胞学穿刺检查意义不明确 463 个甲状腺结节,经手术后组织病理性证实,恶性率为 27% 。并根据 2015 ATA 指南推荐超声声像特征模式对这 463 个甲状腺结节恶性风险做出评估,当把 NIFTPs(具有乳头状核特征的非侵袭性滤泡型甲状腺肿瘤)视为恶性时,极低怀疑:恶性风险评估 0% ~ 5%,低度怀疑:恶性风险评估 20% ~ 27%,中度怀疑:恶性风险评估 14% ~ 21%,高度怀疑:恶性风险评估 43% ~ 51%,其他:恶性风险评估 29% ~ 41%;当把 NIFTPs(具有乳头状核特征的非侵袭性滤泡型甲状腺肿瘤)视为良性时,极低怀疑:恶性风险评估 0% ~ 5%,低度怀疑:恶性风险评估 10% ~ 12%,中度怀疑:恶性风险评估 8% ~ 14%,高度怀疑:恶性风险评估 29% ~ 41%,其他:恶性风险评估 20% ~ 21% 。

通过研究,作者认为 2015 ATA 指南超声危险分层模式对细胞学检查结果为意义不明确的结节评估是有价值的,不仅确定了 FNA 活检的大小界值,而且根据结节风险性的高低对该类结节采取不同的治疗措施。另外鉴于昂贵的费用,作者认为对该类结节中极低怀疑、高度怀疑无需行分子标记检测,而对其他类别是否行分子标记检测需进一步研究。

结合研究结果,对于穿刺细胞学检查结果为意义不明确的结节,如果超声危险分层模式评估为高风险结节,建议积极手术干预。

NO.4

Protective Effect of Metformin Against Thyroid Cancer Development: A Population-Based Study in Korea

二甲双胍对甲状腺肿瘤进展的保护作用:一项基于韩国人群的研究

文章来源:Thyroid

影响因子:7.557

作者:Cho YY1;Kang MJ2;Kim SK1;Jung JH1;Hahm JR1;Kim TH3;Nam JY4;Lee BW5;Lee YH5;Chung JH3;Song SO4;Kim SW3

作者单位:

1 Division of Endocrinology and Metabolism, Department of Medicine, Gyeongsang National University School of Medicine , Jinju, Korea.

2 Department of Policy Research Affairs, National Health Insurance Service Ilsan Hospital , Goyang, Korea.

3 Division of Endocrinology and Metabolism, Department of Medicine, Thyroid Center, Samsung Medical Center, Sungkyunkwan University School of Medicine , Seoul, Korea.

4 Division of Endocrinology and Metabolism, Department of Internal Medicine, National Health Insurance Service Ilsan Hospital , Goyang, Korea.

5 Division of Endocrinology and Metabolism, Department of Internal Medicine, Severance Hospital, Yonsei University College of Medicine , Seoul, Korea.

二甲双胍是 2 型糖尿病应用最广的治疗药物。尽管临床前研究表明其抗肿瘤,然而二甲双胍与甲状腺癌进展关系的临床研究却产生了矛盾的结果。本文是一项回顾性队列研究,与二甲双胍非使用人群相比,二甲双胍使用人群发生甲状腺癌的风险明显降低。数据显示二甲双胍似乎可以预防甲状腺癌的进展,但在治疗的早期无效。考虑到肥胖患病率的增加及胰岛素抵抗在癌症进展中的作用,二甲双胍因其抗糖尿病和抗肿瘤的双重作用可能成为首选的治疗方法。

【专家点评】(点评专家:王军)

二甲双胍是目前国际广泛应用的治疗 2 型糖尿病的首选药物,经过 60 余年的应用,除了证实其降糖作用以外,还有其他的如心血管保护、减轻超重 T2DM 患者的体重、抗衰老等方面的获益以及抗肿瘤的作用。尽管它在基础研究中具有抗肿瘤作用。然而,二甲双胍在甲状腺癌中抗肿瘤作用的流行病学研究却未能得出一致的结果。本研究使用韩国国民健康保险(NHI)索赔数据库,分析了 128,453 名二甲双胍使用者和 128,453 名非使用者的对照人群的甲状腺癌发病率。是目前样本量最大的一项关于二甲双胍与甲状腺癌进展相关性的回顾性队列研究。结果发现二甲双胍的使用与甲状腺癌之间存在显著相关性,尤其是服用较高累积剂量二甲双胍(≥ 529,000 mg),或持续时间较长(≥ 1,085 天)的糖尿病患者中甲状腺癌的发生率较低。相反,对于较低的累积剂量或在二甲双胍使用的早期期间没有观察到保护作用。因此,研究团队认为:作为大多数新发 2 型糖尿病患者的抗糖尿病药物的首选,二甲双胍除了具有降糖作用外,还有望对甲状腺癌的发展起到预防作用。目前认为大多数甲状腺癌为小肿块且预后良好,这导致治疗概念发生变化,采取不太积极的手术,包括腺叶切除术以及主动监测被认为是选定患者的早期甲状腺癌治疗策略之一,而抑制甲状腺癌的发展或进展使肿瘤处于惰性状态,可能更加利于主动监测,就此而言,二甲双胍可能因其抗肿瘤作用而成为有希望的候选者。但是由于该研究其回顾性设计临床特征可能与甲状腺癌的危险因素有关,因此还需要更长的时间的随访观察证实。

NO.5

American Thyroid Association Statement on Postoperative Hypoparathyroidism: Diagnosis, Prevention, and Management in Adults

美国甲状腺协会关于术后甲状旁腺功能减退症的声明:成人患者的诊断、预防和管理

文章来源:Thyroid

影响因子:7.557

作者:Orloff LA1;Wiseman SM2;Bernet VJ3;Fahey TJ4;Shaha AR5;Shindo ML6;Snyder SK7;Stack BC8;Sunwoo JB1;Wang MB9

作者单位:

1 Department of Otolaryngology-Head and Neck Surgery, Stanford University School of Medicine , Stanford, California.

2 Department of Surgery, University of British Columbia , Vancouver, Canada .

3 Division of Endocrinology, Mayo Clinic College of Medicine , Jacksonville, Florida.

4 Department of Surgery, The New York Presbyterian Hospital-Weill Cornell Medical Center , New York, New York.

5 Head and Neck Service, Memorial Sloan Kettering Cancer Center , New York, New York.

6 Department of Otolaryngology-Head and Neck Surgery, Oregon Health and Science University , Portland, Oregon.

7 Department of Surgery, University of Texas Rio Grande Valley School of Medicine , Harlingen, Texas.

8 Department of Otolaryngology-Head and Neck Surgery, University of Arkansas for Medical Sciences , Little Rock, Arkansas.

9 Department of Head and Neck Surgery, David Geffen School of Medicine at UCLA , Los Angeles, California.

甲状旁腺功能减退症(hypoPT)是甲状腺手术后最常见的并发症。本文总结了甲状腺切除术后发生 hypoPT 的危险因素及最大限度减少围手术期 hypoPT 的策略。测量术中或术后早期甲状旁腺激素(PTH)的水平可以帮助指导患者的管理。可以根据术后 PTH 水平口服钙和维生素 D 或根据连续血清钙水平作为指导,有效管理轻度至中度潜在或实际发生的 hypoPT。监测反跳性高钙血症对避免代谢和肾脏并发症很有必要。更严重的低钙血症可能需要住院治疗。

【专家点评】(点评专家:王军)

美国甲状腺协会关于术后甲状旁腺功能减退症的声明由 2017 年 ATA 外科事委员会发布,与现行的国内专家共识有一些不同之处,值得我国甲状腺外科医生参考、借鉴。

声明中首先对甲状腺术后甲状旁腺功能低下相关名词进行了定义,包括生化甲状旁腺功能低下,低钙血症,临床甲状旁腺功能低下,甲状旁腺功能不足或相对低下。

在保留旁腺外科技巧中除了描述甲状旁腺显像对比剂及光敏剂以外,更多强调了手术显微镜的使用,使用 2.5×目镜和裸眼对比,误切率 3.8% vs 7.8%,术后生化低钙发生率 20.6% vs 33.9%,低钙血症 12.7% vs 33% 。没有提及在我国广泛使用的纳米碳。可能的原因是中美外科医生手术习惯的不同。更加偏重于基础能力的培养以及可获得设备的使用。

甲状旁腺自体移植。对于动脉性缺血旁腺的预防性移植,ATA 显得慎重,认为支持性数据不够充分。

术后检测 PTH(术后 20 分钟以上)。PTH ≥ 15 pg/ml,术后不需要密集检测血钙和补钙。PTH < 15 pg/ml,提示甲旁减发生风险高。血钙 < 8.5 mg/dl 时,给与口服补钙;血钙 < 7 mg/dl,加用骨化三醇;血镁 < 1.6 mg/dl,加用氧化镁。

多种因素和永久性甲旁减的发生有关,ATA 认为文献结论不一致,需要更多进一步的研究来证实。

NO.6

Neoadjuvant BRAF- and Immune-Directed Therapy for Anaplastic Thyroid Carcinoma

基于 BRAF 及免疫治疗的未分化甲状腺癌的新辅助疗法

文章来源:Thyroid

影响因子:7.557

作者:Cabanillas ME1;Ferrarotto R2;Garden AS3;Ahmed S4;Busaidy NL1;Dadu R1;Williams MD5;Skinner H3;Gunn GB3;Grosu H6;Iyer P1;Hofmann MC1;Zafereo M7

作者单位:

1 Department of Endocrine Neoplasia and Hormonal Disorders, The University of Texas MD Anderson Cancer Center , Houston, Texas.

2 Department of Head and Neck Medical Oncology, The University of Texas MD Anderson Cancer Center , Houston, Texas.

3 Department of Radiation Oncology, The University of Texas MD Anderson Cancer Center , Houston, Texas.

4 Department of Diagnostic Imaging, The University of Texas MD Anderson Cancer Center , Houston, Texas.

5 Department of Pathology, The University of Texas MD Anderson Cancer Center , Houston, Texas.

6 Department of Pulmonary Medicine, The University of Texas MD Anderson Cancer Center , Houston, Texas.

7 Department of Head and Neck Surgery, The University of Texas MD Anderson Cancer Center , Houston, Texas.

甲状腺未分化癌(ATC)是一种毁灭性的疾病,预后不良。肿瘤无转移并接受完整的手术和放化疗是患者生存的最佳机会。不幸的是近 50% 的患者在诊断时已有远处转移并大多存在局部晚期不可切除的肿瘤。本研究中一例终末期、肿瘤不可切除的 ATC 患者使用 BRAF 和 MEK 抑制剂的联合疗法进行了治疗,在第一次出现肿瘤进展迹象时添加彭布利单抗免疫治疗,之后患者出现了对治疗的部分反应,使其能够进行手术切除及术后的放化疗。这种针对 BRAF 突变的 ATC 患者的新型辅助疗法应在临床试验中进一步研究。

【专家点评】(点评专家:王军)

文章报道了一名 60 岁的局部晚期 ATC 女性患者,经紫杉醇 1 周方案化疗后肿瘤继续增大,并出现声音嘶哑、吞咽困难及体重下降。CT 和 PET-CT 扫描显示左侧甲状腺肿块延伸至纵隔内并广泛累及周围组织,双侧颈部淋巴结肿大,纵隔内淋巴结完全包裹左侧颈动脉。通过检测肿瘤 cfDNA(液体活检)显示 BRAF V600E、TP53 R175 H 和 EGFR G322S 基因突变,给予达拉非尼(BRAF V600E 抑制剂)联合曲美替尼(MEK 抑制剂)治疗后患者肿瘤缩小明显,疗效达 PR,但锁骨上淋巴结有所增大。二代测序分析显示 PD-L1 高表达,加用 PD-L1 抑制剂派姆单抗治疗后肿瘤明显消退,经评估后可完全切除,患者行根治性手术术后 2 天出院。随后继续接受治疗,12 个月时复查显示皮肤转移灶完全消失,而且生活质量良好,可以进行正常的休闲活动。作者根据临床实践的结果对此患者的治疗情况进行了细致的讨论与分析。ATC 预后较差,中位生存期不足半年,缺乏有效的治疗手段。近年来随着分子生物学的发展,分子靶向药物在癌症治疗中的适应症不断扩大。基于一项「篮子实验」的研究结果,美国 FDA 已经批准达拉菲尼联合曲美替尼用于治疗 BRAF 基因突变的 ATC 患者。与此同时,免疫检查点抑制剂在癌症治疗方面也取得了前所未有的进展,最具代表性的就是 CTLA-4 抑制剂和 PD-1/PD-L1 抑制剂,而且 PD-1 抑制剂纳武单抗首先报道用于晚期 ATC 患者。该报道中分子靶向药物联合免疫检查点抑制剂用于治疗晚期不可手术的 ATC 患者尚属首次,肿瘤消退明显并获得了根治性手术的机会,术后患者生活质量未受明显影响,与传统治疗方法相比是巨大进步。靶向药物直接作用于癌细胞,停药后可能出现病情进展,而免疫检查点抑制剂通过调节免疫细胞受体及配体活性发挥作用,停药后仍可诱导肿瘤的长期缓解,弥补了前者的不足。因此,二者联合治疗可能是晚期不可手术 ATC 患者最有希望的治疗方法。

NO.7

Transoral Thyroid and Parathyroid Surgery Vestibular Approach: A Framework for Assessment and Safe Exploration

经口腔前庭甲状腺和甲状旁腺手术:评估和安全探索的一个框架

文章来源:Thyroid

影响因子:7.557

作者:Russell JO1;Anuwong A2;Dionigi G3;Inabnet WB4;Kim HY5;Randolph G6;Richmon JD6;Tufano RP1

作者单位:

1 Division of Head and Neck Endocrine Surgery, Department of Otolaryngology-Head and Neck Surgery, Johns Hopkins , Baltimore, Maryland.

2 Department of Surgery, Minimally Invasive Endocrine and Surgery Division, Police General Hospital , Bangkok, Thailand .

3 Department of Human Pathology in Adulthood and Childhood "G. Barresi," University of Messina , Messina, Italy .

4 Department of Surgery, Icahn School of Medicine at Mount Sinai , New York, New York.

5 Department of Surgery, Korea University College of Medicine , Seoul, Korea.

6 Massachusetts Eye and Ear Infirmary, Department of Otolaryngology, Harvard Medical School , Boston, Massachusetts.

经口腔前庭入路甲状腺、甲状旁腺手术(TOETVA)是一种可以避免颈前切口到达颈中部的新方法。这种手术可以通过内窥镜或机器人辅助进行,并已在北美及更广泛人群中安全地实施。对于任何新技术或方法,并发症、手术费用、仪器的限制和整体的安全性都可能会影响其最终的推广和实用性。为了确保患者的安全,在采用这种新方法前急需明确外科医生或医疗小组应考虑的步骤,对此本文进行了说明。

【专家点评】(点评专家:王军)

TOETVA 近年来在我国受到内分泌外科医生的关注,陆续有开展的报道,对于有较高美容要求的部分女性病人增加一个手术选项。与传统经颈部入路开放式手术相比,TOETVA 最大的优势是做到了颈部完全无瘢痕。目前已有来自我国、泰国、韩国、意大利和美国的报告显示,喉返神经损伤、甲状旁腺功能减退和伤口感染的发生率与传统开放式手术方法相似。尽管也有皮肤烧伤、暂时性颏部皮肤麻木等并发症的报道,尽管始终存在反对声音,比如缺乏长期随访资料,开展病例较少,将原本一类切口转变成二类切口,不符合一般性外科规律等。TOETVA 变得越来越普及也是不争的事实。

任何新技术的推广、应用都需要遵守一定的规范,以减少不必要的代价。这个框架详细列举了开展前需要做的准备,包括行政部分的许可,设备使用的熟练,参加人员的准备,文献学习,实地观摩,术前知情同意,资深外科医生的现场指导,定期报告治疗结果和并发症等。该框架不仅仅适用于口腔前庭入路甲状腺手术,对于所有新技术的开展都有指导意义。

NO.8

Natural History and Outcomes of Cytologically Benign Thyroid Nodules in Children

儿童细胞学良性甲状腺结节的自然史及临床结局

文章来源:J. Clin. Endocrinol. Metab

影响因子:5.789

作者:Cherella CE1;Feldman HA2;Hollowell M3;Richman DM4;Cibas ES4;Smith JR4;Angell T5;Wang Z5;Alexander EK5;Wassner AJ1

作者单位:

1 Division of Endocrinology, Boston Children's Hospital, Boston, Massachusetts.

2 Institutional Centers for Clinical and Translational Research, Boston Children's Hospital, Boston, Massachusetts.

3 Department of Pathology, Boston Children's Hospital, Boston, Massachusetts.

4 Department of Radiology, Brigham and Women's Hospital, Boston, Massachusetts.

5 Division of Endocrinology, Hypertension, and Diabetes, Brigham and Women's Hospital, Boston, Massachusetts.

本文描述了细胞学良性小儿甲状腺结节的自然病史及临床结局。研究发现在 > 4 cm 的结节中恶性更常见或随访期间结节会增长。在 > 2 cm 的结节中,囊性含量 ≥ 25% 的结节生长速度慢于 < 25% 囊性的结节。在 2 cm 以下的结节中无论囊性含量如何增长情况类似。小儿细胞学良性甲状腺结节具有与成人类似低的假阴性率,少见的恶性肿瘤预后良好。切除 > 4 cm 的结节并监测较小的结节可以检测大多数假阴性结果。12 个月的超声随访适用于大多数细胞学良性的儿科结节,但 24 个月的延迟监测可能在大的主要呈囊性的结节中合理。

【专家点评】(点评专家:王军)

儿童(≤ 18 岁)甲状腺结节的发生率在 1% ~ 2%,甲状腺结节的恶性率在 22% ~ 27% 左右,远高于成人(5% ~ 10%)。分析其原因可能与儿童是一个较特殊群体,较少的甲状腺肿瘤的关注度及缺乏体检有关,所以临床前来就诊的患者常因肿瘤体积较大或伴发有颈部淋巴结肿大就诊。目前对于儿童甲状腺结节的处理往往是参考成人的处理方法而少有这一特殊年龄段的数据支持。临床评估的主要的目的仍然是鉴别结节的良恶性,超声引导下的细针穿刺是主要选用的方法。但对于细胞学穿刺判别为良性结果的儿童建议进行超声监测,以发现假阴性(3% ~ 5%)的结节,其数据基本来源于成人研究的推断。该研究是迄今为止报道的单中心针对儿童甲状腺细胞学良性结节自然病史及结局人数最多的队列研究,研究证实:儿童细胞学良性甲状腺结节具有与成人类似低的假阴性率,但儿童甲状腺结节 >  4 cm 的的假阴性率很高(15.4%),故推荐切除大于 4 cm 的即使细胞学良性的青少年甲状腺结节。研究认为,12 个月的超声随访适用于大多数细胞学良性的青少年结节,但 24 个月的延迟监测可能在大的主要呈囊性的结节中更为合理。随访过程中肿瘤体积增大 ≥ 50% 及一级亲属甲状腺癌家族史的变化表明可能患甲状腺恶性肿瘤的风险增加,建议重复 FNA 检查。虽然在本研究中观察到患者伴随的其他高危风险(如辐射暴露、遗传风险等)似乎与甲状腺恶性肿瘤风险增加无关,但是由于评估的精确度受到模型所基于的队列的大小的限制,因此在获得更多的数据支持前,对于有风险因素的患者,持续谨慎和监测是必须的。同时,由于研究分析未能发现可以预测第一次超声随访后甲状腺结节显著生长的患者或结节的特征,所以没有证据能说明何时可以停止监测细胞学良性的青少年甲状腺结节。长期的随访仍然是必要的。

NO.9

Limitations of the 2015 ATA Guidelines for Prediction of Thyroid Cancer: A Review of 1,947 Consecutive Aspirations

2015 ATA 指南预测甲状腺癌的局限性:1,947 例结节的回顾分析

文章来源:J. Clin. Endocrinol. Metab

影响因子:5.789

作者:Pandya A1;Caoili EM1;Jawad-Makki F1;Wasnik AP1;Shankar PR1;Bude R1;Haymart MR2;Davenport MS2

作者单位:

1 Department of Radiology, University of Michigan Health Systems, Ann Arbor, MI.

2 Department Internal Medicine, University of Michigan Health Systems, Ann Arbor, MI.

2015 美国甲状腺协会(ATA)指南曾推荐通过检测 FNA 来帮助管理甲状腺结节。该研究是为了明确 ATA 指南是否存在对甲状腺癌的过度诊断。这是一项对 1,947 例超声成像甲状腺结节的回顾性队列研究。通过对结节进行回顾分析,根据 2015 ATA 的形态分类成 5 个风险等级,并将 ATA 的分类与患者的细胞病理进行比较。结果发现 2015  ATA 指南可以对甲状腺癌的风险进行分级,然而分层系统对于高风险结节的癌症检出率过于乐观。

【专家点评】(点评专家:王军)

与 TI-RADS 分级系统不同,2015 ATA 指南提出了自己的对甲状腺结节恶性风险评估的超声声像特征模式,明确细针穿刺的适应症,用于指导评估甲状腺结节的性质,并对患者进行临床管理。对于该种模式是否能准确的评估甲状腺结节的性质,从而避免不必要的过度治疗。作者进行了回顾性队列研究。

对 1,947 个有明确细胞学检查结果的甲状腺结节,作者采用盲法对超声声像特征模式、细胞学检查结果进行回顾性分析验证。在 1,947 个甲状腺结节中,根据 2015 ATA 指南超声危险分层模式恶性阳性预测值:恶性风险评估 0%,极低怀疑:恶性风险评估 5%,中度怀疑:恶性风险评估 12%,高度怀疑:恶性风险评估 28%,与 2015 ATA 指南超声危险分层模式恶性阳性预测值(良性:恶性风险评估小于 1%,极低怀疑:恶性风险评估小于 3%,低度怀疑:恶性风险评估 5% ~ 10%,中度怀疑:恶性风险评估 10% ~ 20%,高度怀疑:恶性风险评估 70% ~ 90%)比较,该研究中低度怀疑、中度怀疑、高度怀疑三个类别低于 2015 ATA 指南超声危险分层模式恶性阳性预测值,尤其是高度怀疑类(28% vs 70% ~ 90%)。

作者认为 2015 ATA 指南超声危险分层模式虽然能有效的对甲状腺恶性结节进行风险评估,但对于高度怀疑类结节的恶性风险预测过高,导致大量患者存在过度治疗。

NO.10

Fine mapping MHC associations in Graves' disease and its clinical subtypes in Han Chinese

在中国汉族人群中精准定位 MHC 与 Graves 病临床亚型之间的关系

文章来源:J. Med. Genet

影响因子:5.751

作者:Chu X1,2,3;Yang M3;Song ZJ4;Dong Y1,2;Li C3;Shen M3;Zhu YQ3;Song HD5;Chen SJ5;Chen Z5;Huang W3

作者单位:

1 Xinhua Hospital Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, Shanghai China.

2 Shanghai Key Laboratory of Pediatric Gastroenterology and Nutrition, Shanghai Institute for Pediatric Research, Shanghai, China.

3 Department of Genetics, Shanghai-MOST Key laboratory of Health and Disease Genomics, Chinese National Human Genome Center and Shanghai Academy of Science & Technology, Shanghai, China.

4 Department of Emergency Medicine, Zhongshan Hospital Fudan University, Shanghai,China.

5 Shanghai Institute of Hematology, Ruijin Hospital Affiliated to Shanghai Jiaotong

University (SJTU) School of Medicine, Shanghai, China.

经典的人类白细胞抗原(HLA)基因是 Graves 病(GD)最重要的遗传决定因素,该研究的目的是为了精确定位 HLA 基因的因果变异。该研究招募了 1,468 例 GD 患者及 1,490 例中国汉族对照,从 HLA 基因的氨基酸水平上研究了主要组织相容性复合物(MHC)与 GD 之间的关联。研究发现 4 个氨基酸位置可以解释汉族人群 MHC 与 GD 之间的关系。这些不同的 HLA 关联模式表明两种 GD 临床亚型具有不同的发病分子机制。

【专家点评】(点评专家:郭茜)

HLA 基因是 GD 最重要的遗传决定因子。既往相关研究提示促进 GD 发生的主要影响因子是 HLA 基因的氨基酸变异,而不是经典的等位基因突变。该研究利用 GWAS 数据中的归责方法,对 2,958 例汉族人群 GD 相关联的 SNP、HLA 氨基酸变异、两位 HLA 等位基因和四位 HLA 等位基因同时进行了定位研究。研究发现,HLA 基因中与 GD 关联最强的是 HLA-DPβ1 位点 205。经典 HLA 等位基因中与 GD 关联最强的是 HLA-DPA1*0202,同时该等位基因与 HLADPα1 残基 MET11(OR = 1.90,pDIN = 1.76×10-31)完全连锁不平衡。应用逐步条件分析法,研究确定 HLA-DPβ1 基因氨基酸位点 205,HLA-DBβ基因氨基酸位点 66 和 199 以及 HLA-DRβ1 基因氨基酸位点 28 与 GD 患病的风险具有相关性。ATD 是中国地区 GD 患者的首选治疗方案,治疗后的复发率估计为 30% ~ 50% 。ATD 治疗后的 TRAb 的水平是评估 GD 复发的预测因素。因此该研究进一步评估 GD 抗甲状腺药物治疗后的「持续性 TRAb 阳性」(PTRAB+)组和「非持久性 TRAB 阳性」(PTRAB-)两种临床亚型的风险。研究发现 HLA-B 残基 Lys66Ag69Val76 可单独增高 PTRAB- GD 风险,而 HLA-DPβ1 位点 205、HLA-B 位点 69 和 199 以及 HLA-DRβ1 位点 28 可增加 PTRAB+的风险。该研究扩展了 HLA 与 GD 的关联性,并对亚洲人 GD 易感性提供参考依据。

王军:在这个月中最值得我们关注的是:「不确定细胞学特性的甲状腺结节:美国甲状腺协会超声模式在癌症风险分级中的应用」,对于穿刺细胞学检查结果为意义不明确的结节,如果 ATA 超声危险分层模式评估为高风险结节,需谨慎、严密观察,或建议积极手术干预。

以上文献获取方式:请 点击原文查看获取方式。

更多「月旦评」往期精彩内容点击 「甲状腺书院」观看

编辑: 赵夕玥

版权声明

本网站所有注明“来源:丁香园”的文字、图片和音视频资料,版权均属于丁香园所有,非经授权,任何媒体、网站或个人不得转载,授权转载时须注明“来源:丁香园”。本网所有转载文章系出于传递更多信息之目的,且明确注明来源和作者,不希望被转载的媒体或个人可与我们联系,我们将立即进行删除处理。

网友评论