甲状腺书院特推出「月旦评」栏目，每月 1 期，盘点前一个月甲状腺领域重要期刊、文献和最新进展，摘取精华、捋清重点，为临床甲状腺医生科研与临床工作提供参考。
利用 PUBMED 和 CNKI 数据库，进行时间限定（2018 年 6 月 1 日～6 月 30 日），检索甲状腺相关文章。经统计，6 月共发表甲状腺相关文章 698 篇（英文 536 篇，中文 162 篇），其中甲状腺肿瘤和甲状腺结节的文章占据半壁江山。
上一期，我们邀请到上海交通大学医学院附属瑞金医院叶蕾教授，为我们进行点评，其中「长链非编码 RNA AB07169 通过调节 KHSRP 介导的 p21 在甲状腺乳头状癌中的表达抑制细胞增殖」引人关注。（点此查看上期文章）
本期我们遴选其中精华文章 10 篇（按影响因子由高到低进行排序），特邀请到北京协和医院基本外科李小毅教授、北京大学第一医院内分泌内科高莹教授进行点评，以飨读者。
NO.1
Subclinical Hyperthyroidism
亚临床甲状腺功能亢进
文章来源：N Engl J Med
影响因子：79.258
一名 65 岁的妇女进行常规检查，发现血液促甲状腺素（TSH）的水平降低为 0.2mU/L（参考值范围：0.5～4.5 mU/L），而游离甲状腺激素（FT4）的水平为 1.2ng/dl（参考值范围:0.8～1.8 ng/dl）。患者有阵发性房颤和骨质疏松症病史，使用双膦酸盐进行治疗。患者无甲状腺疾病病史，无甲状腺功能亢进的症状，其脉搏为 80 次/分钟。患者左侧甲状腺肿大，但体格检查和心电图的结果正常。那么应该如何对该患者进行评估和治疗？作者根据临床实践对此患者进行了细致的分析。
【专家点评】（点评专家：高莹）
亚临床甲亢可能由内源性甲状腺激素产生过多或外源性应用甲状腺激素过量导致。其可以进展为临床甲亢，尤其当 TSH 在 0.1mIU/L 以下时。亚临床甲亢与诸多不良结局有关，包括心血管疾病（例如心房颤动、心力衰竭和冠心病），骨量减少、骨折及痴呆等，特别是年龄大于 65 岁有严重疾病的老人。虽然缺乏治疗决策相关的随机对照研究，但仍建议对患有亚临床甲亢且年龄超过 65 岁者和绝经后女性进行治疗，尤其是 TSH 低于 0.1mIU/L 时
本例患者为轻度亚临床甲亢（TSH 在 0.1～0.5mIU/L 之间），其有阵发心房颤动和骨质疏松病史，而亚临床甲亢在老年患者可引起或加重上述疾病。在除外应用 L-T4 治疗及含碘造影剂影响后，如 2-3 月后复查 TSH 持续受抑，考虑到年龄、心律失常和骨质疏松病史，建议治疗该患者的亚临床甲亢。
NO.2
Risk of Hematologic Malignancies After Radioiodine Treatment of Well-Differentiated Thyroid Cancer
分化良好的甲状腺肿瘤放射性碘治疗后发生血液系统恶性肿瘤的风险
文章来源：J Clin Oncol
影响因子：26.303
该研究对接受和未接受放射性碘治疗（RAI）的高分化甲状腺肿瘤（WDTC）人群队列进行了分析，评估了患者在 RAI 治疗后继发血液系统恶性肿瘤的风险和结局。研究发现与仅接受甲状腺手术的患者相比，接受 RAI 治疗的患者发生急性髓性白血病（AML）和慢性粒细胞白血病 (CML) 的早期发病风险增加了。即使在低风险和中等风险的患者中也观察到放射性碘治疗后 AML 和 CML 的发病风险增加了。与对照相比，WDTC 发生 AML 后中位生存期缩短了。此外与原发性 AML 患者相比，RAI 治疗后发生 AML 的 WDTC 患者生存率降低了。总之，在 WDTC 患者中使用 RAI 治疗应限于高风险的患者，并且应该监测患者 RAI 治疗后是否发生髓系的恶性肿瘤，来作为癌症监测的一部分。
【专家点评】（点评专家：李小毅）
长期以来 131I 治疗甲状腺癌的安全性一直是医患所担心的问题，也一直存在争议。本文通过对超过 14 万名分化好的甲状腺癌病人的大样本研究提示了：接受 RAI 治疗的患者发生急性髓性白血病（AML）和慢性粒细胞白血病 (CML) 的早期发病风险增加、且此类患者发生的 AML 预后更差的情况。对于分化型甲状腺癌这类预后总体较好的「慢肿瘤」，在目前越来越多的微小癌被发现、诊治的情况下，在中低危病人占很大比例的情况下，包括 2015 版 ATA 指南在内的各指南越来越强调权衡治疗带来的获益与风险问题。上述研究再次提醒医患在决定 131I 治疗前要特别注意到治疗可能增加发生血液系统恶性肿瘤的风险。当然，目前仍需要更多、大样本的研究来确认 131I 治疗后血液系统恶性肿瘤发生的情况；而且，进一步的细致研究应该包括：不同 131I 治疗剂量下血液系统恶性肿瘤发生率是否有差异等问题。
NO.3
Follicular thyroid cancer and Hürthle cell carcinoma: challenges in diagnosis, treatment, and clinical management
甲状腺滤泡癌和 Hürthle 细胞癌：诊断、治疗和临床管理方面的挑战
文章来源：Lancet Diabetes Endocrinol
影响因子：19.313
甲状腺滤泡癌（FTC）是分化型甲状腺癌中第二常见的组织类型，但其重要性往往被更为常见的甲状腺乳头状癌（PTC）所掩盖，尽管 FTC 拥有独特的生物学行为和更不利的结局。该综述全面回顾了 FTC 的相关文献，为肿瘤的治疗提供了循证指南，强调了指南背后缺乏的证据，并指出了过去几十年在 FTC 诊断、预后和治疗方面的变革和挑战。作者指出在不确定的细胞学样本中正确识别 FTC 具有一定挑战，并且超声检查可能会造成误诊。尽管 FTC 的临床表现和预后有一些独特的方面，但在循证指南中对 FTC 和 Hürthle 细胞癌并没有具体的规范。未来应该着力推进这一领域更多的研究。
【专家点评】（点评专家：李小毅）
这是一篇比较全面的综述，综述了甲状腺滤泡癌和 Hürthle 细胞癌的诊治现状及存在的问题。虽然滤泡癌是一种分化型甲状腺癌，也被认为是预后较好的一类肿瘤，但是仔细区分滤泡癌和乳头状癌可以发现二者在诊断、治疗、及预后方面仍有较大的差别，其预后明显比乳头状癌差，但是现有的评估、治疗体系中并没有独立针对滤泡癌的标准或内容。这篇综述展现了这些问题，并指出在滤泡癌的诊断，包括超声诊断和分子诊断，以及治疗手段方面，包括手术治疗、及后续的碘治疗、分子靶向治疗， 都需要更多的研究来区分和乳头状癌的不同。
NO.4
Early evolutionary divergence between papillary and anaplastic thyroid cancers
甲状腺乳头状癌和未分化甲状腺癌之间早期进化的分歧
文章来源：Ann Oncol
影响因子：13.926
PTC 是最常见的甲状腺肿瘤，患者预后较好；而甲状腺未分化癌（ATC）不太常见，是最具侵袭性的一种肿瘤，通常可以耐受常规的治疗。现有的假说指出 ATC 是 PTC 通过基因组改变形成的并提示 ATC 的突变谱与 PTC 的突变谱类似。然而 ATC 和 PTC 的临床表现完全不同。该研究对 ATC 样品、合并 ATC 和 PTC 的样品以及患者正常的基因样品进行了外显子测序、液滴数字 PCR 的验证，并将测序结果与 TCGA 中的数据进行了整合。结果发现 ATC 在肿瘤发展早期就与 PTC 不同，两种肿瘤是独立演变的。这项工作将使我们理解 ATC 和 PTC 之间的关系，并有利于这些恶性肿瘤的临床管理。
【专家点评】（点评专家：李小毅）
这是一个从分子水平来揭示 ATC 和 PTC 不同的研究。研究表明了这两种肿瘤从最开始发生、发展过程中就有了差别, 虽然它们都起自于甲状腺滤泡上皮，但是两类完全不同的肿瘤。这样的研究结果确实可以推论、反映出临床中这两种肿瘤的发展、及对于治疗的反应截然不同；因此提示了对于这两个肿瘤的总体治疗思路和策略应该是完全不同的。从这两种肿瘤分子水平的差别来看，在选择新的治疗方法、包括分子靶向药物的治疗，应该采取不同的模式和方案。所以，这个研究对于理解、合理规划这两种肿瘤的治疗是非常重要的。
NO.5
Transoral Thyroid and Parathyroid Surgery Vestibular Approach: A Framework for Assessment and Safe
经口内镜甲状腺和甲状旁腺手术前庭途径的评估和安全性框架
文章来源：Thyroid
影响因子：7.557
经口内镜甲状腺切除术前庭途径是一种新的方法，避免颈前切口的中心颈部。这种方法可以通过内窥镜或机器人辅助进行。它已经在北美有安全完成的记录。任何新的技术或方法的实施，都要考虑整体的安全性和可能并发症，因此，为确保患者的安全，在采用这种新方法之前，必须进行评估以及确定其安全性。
【专家点评】（点评专家：李小毅）
这篇文章并不是一个临床研究的文章，是一个对新技术临床应用的指导性建议。虽然文章是针对经口的甲状腺和甲状旁腺手术的探讨，给出了这一手术前后保护患者和手术者安全的建议，但其中不少的指导意见和原则，可以适用于所有新手术方式的开展。对于经口甲状腺和甲状旁腺手术，首先要考虑的是这一新术式所带来的优势到底是不是真正的优势，因此需要通过一些量化的数据去评估这个问题。手术安全性是至关重要的，所以作为术者要对新手术有充分的了解，包括对器械的充分了解、学习手术视频、在尸体上进行模拟手术；选择合适的病人进行手术，对手术过程中可能出现的各种问题的处理有一个计划和安排；而且，术者应有充分的开放手术的经验，在新术式开展的初始阶段需要有经验指导者进行指导。通过这些安排来减少手术并发症、达到预期的治疗效果；同时对于整个治疗过程中发生的任何问题都应该有详细地记录，为最后客观评价治疗的价值和问题提供数据。另一方面，在新手术方式开始前需要与患者做充分地沟通、做知情同意。这样一个框架性建议，具有广泛的适用性、是很好的建议。
NO.6
Benign Thyroid Diseases and Risk of Thyroid Cancer: A Nationwide Cohort Study
良性甲状腺疾病与甲状腺癌风险：丹麦一项全国性队列研究
文章来源：J Clin Endocrinol Metab
影响因子：5.789
甲状腺结节、腺瘤和甲状腺肿一直与甲状腺癌风险相关。很少有研究评估甲状腺功能紊乱和甲状腺自身免疫是否影响这种风险。为探讨广泛甲状腺良性疾病诊断后的甲状腺癌风险。丹麦进行了一项全国队列研究（1978~2013 年间的医院和癌症登记队列研究）。主要观察指标：分化型甲状腺癌的标准化发病率（SIRS）。
结果发现除甲状腺功能减退外，所有良性甲状腺疾病的 SIRS 均显著升高。
【专家点评】（点评专家：李小毅）
通过流行病学的研究来探索癌症的病因或者危险因素一直是癌症病因学研究中的一个重要内容。本项研究是丹麦的一个全国性的登记性研究，群体规模较大、研究时间很长、随诊完整，而且在癌症的发病率方面是一个前瞻性的结果。研究的主要发现是除甲状腺功能减退外，所有良性甲状腺疾病的 SIRS 均显著升高，包括甲亢患者的 SIRS 也显著增高、且这种增加并不是由于医疗监测加强而导致的，而很可能是疾病本身的一个结果。这些现象与理论推测 TSH 变化可能会影响甲状腺肿瘤发生的机制不一致，更值得我们进一步地思考和探索，包括需要更多流行病学研究结果来提示病因，以及生物学研究结果来阐明其机制，比如探讨在 Graves 病人中存在的 TSAb 是否具有模拟 TSH 的作用刺激细胞增生、而引发肿瘤的可能。
NO.7
Proteomics study of serum exosomes from papillary thyroid cancer patient
甲状腺乳头状癌患者血清外泌体的蛋白质组学研究
文章来源：Endocr Relat Cancer
影响因子：5.331
PTC 淋巴结转移与肿瘤复发风险的增加及患者的不良预后相关。研究表明肿瘤外泌体与癌细胞的转移相关。该研究通过液质联用及 TMT 标记，比较了淋巴结转移的 PTC 患者、无淋巴结转移的 PTC 患者及健康对照血清外泌体的蛋白质组。根据有无淋巴结转移共鉴定出 697 个差异蛋白，其中一些蛋白与癌细胞转移相关，并对他们进行了 WB 验证。生物通路分析显示淋巴结转移时整合素信号通路发生了异常激活。另外淋巴结转移的血清外泌体可以促进 BHT101 甲状腺癌细胞的侵袭。在淋巴结转移 PTC 患者血清外泌体中，整合素相关蛋白发生了显著上调。这些蛋白质组研究结果将有助于阐明肿瘤来源外泌体的病理生理功能。
【专家点评】（点评专家：李小毅）
PTC 是一个比较容易出现淋巴结转移的肿瘤，淋巴结转移一旦发生，对于治疗决策和治疗结局都会有影响。所以，鉴别出 PTC 淋巴结转移的病人、以及回答这类病人为什么会更容易出现淋巴结转移，一直都是 PTC 研究中的一个难点和热点。本文是来自中国学者的研究报道，是第一个整体性的蛋白质组学分析，比较了 PTC 的血清纯化外泌体（SPE）蛋白质特征与健康志愿者的差别。结果发现与肿瘤转移相关的蛋白质信号有明显变化，血清外泌体可以作为 PTC 淋巴结转移者肿瘤侵袭和转移的介质，在其上皮间质转化中起关键作用，而整合素信号通路在外泌体介导的转移中起关键作用。这些发现为进一步阐明 PTC 淋巴结转移发生的机制，以及发现淋巴结转移的生物学标志物有较重要的意义。
NO.8
The genetic characteristics of congenital hypothyroidism in China by comprehensive screening of 21 candidate genes
全面筛查 21 个候选基因分析中国先天性甲状腺功能减退症的遗传学特征
文章来源：Eur J Endocrinol
影响因子：4.333
先天性甲状腺功能减退症（CH）是最常见的新生儿代谢紊乱，以神经发育受损为特征。虽然个别候选基因与 CH 相关，但致病基因的全面筛查受到限制。该研究通过二代测序分析了 21 个 CH 候选基因的外显子和外显子-内含子边界，通过家系分析了致病基因的遗传模式。结果显示在参与甲状腺激素合成的 6 个基因中部分患者（51.82%）携带双等位突变。通过家系分析证实了 CH 是由 4 个基因突变引起的的常染色体隐性遗传病。值得注意的是作者在 8 个先证者中发现四个基因中的八个突变导致了甲状腺发育不全，这些突变在所有病例中都是杂合的，并且在这些先证者的父母中没有观察到甲状腺功能减退症。中国大多数先天性甲状腺功能减退症是由甲状腺功能异常而非甲状腺发育不全引起的。这项研究鉴定到了先前报道的致病基因，并揭示 DUOX2 是这些患者中最频繁突变的基因。这项研究扩展了中国 CH 患者的突变谱，这一结果与西方国家存在显著差异。
【专家点评】（点评专家：高莹）
该研究联合收集了福建、安徽、江苏、上海等地 110 名 CH 患者，通过高通量测序的方法系统全面地分析了 21 个与中国 CH 相关的候选基因，发现中国大多数 CH 是由甲状腺功能异常而非甲状腺发育不全相关基因突变引起，且这种遗传方式为常染色体隐性遗传。在甲状腺功能异常中，DUOX2 的突变是永久性 CH 最常见的原因，而非某些西方国家研究报道的 TPO 突变。
正如作者所述，该研究样本量较小，且未对突变进行相应功能研究。目前 CH 易感基因在中国大陆地区研究的较少，缺乏人群的综合性研究及分析。且仍需进行大量的分子生物学研究对相应基因突变的功能加以证实。如本文所示，利用我国病源丰富的优势，整合多地区资源，可能有助于全面揭示中国人 CH 的易感基因。
NO.9
Significance of hyperechoic marks observed during high-intensity focused ultrasound (HIFU) ablation of benign thyroid nodules
高强度聚焦超声（HIFU）消融良性甲状腺结节期间观察到的强回声标记的意义
文章来源：Eur Radiol
影响因子：4.027
该研究探讨了高强度聚焦超声（HIFU）消融良性甲状腺结节期间强回声标记（HEMs）的出现与 6 个月时结节缩小之间的关系。该研究分析了 136 名接受 HIFU 治疗的良性甲状腺结节患者。仔细检查每次脉冲后 B 超屏幕来观察高回声信号的出现。根据体积减少率（VRR）来测量结节的缩小，VRR = [基线体积-6 个月时的体积] / [基线体积]×100。治疗成功定义为 VRR ≥ 50%。结果发现有强回声的患者 6 个月的 VRR 显着高于无高回声的患者。通过回归分析校正患者年龄和每次脉冲的能量后，发现基线时结节体积较小及出现 HEMs 是治疗成功的独立预测因子。总之，该研究发现治疗期间 HEMs 的出现是单次 HIFU 消融良性甲状腺结节后治疗成功的独立决定因素。
【专家点评】（点评专家：李小毅）
甲状腺结节的非手术治疗，主要是消融治疗，是一个较新、但一直存在争议的治疗方法。目前使用比较多的包括射频消融，激光消融，酒精消融等，高强度聚焦超声消融应用较少。从现有的研究报道看，消融技术在甲状腺良性结节的治疗中是有一定作用和价值的；但是怎样把握治疗指征（多大的结节更适合这一治疗）、治疗前如何准确评估结节的性质，治疗中各种能量设备的合理运用都是要不断探索和评估的。这样才能保证治疗既达到微创美容、又能有较好治疗效果的目的。本研究是对高强度超声聚焦早期治疗结局预测因素的探索，发现了结节大小与治疗结局相关、是一个独立的预测因素，这与其它研究具有类似的结论；同时研究发现 HEM 的出现也是治疗成功的独立预测因子。但是在多因素回归分析中，HEM 的 OR = 275.44（95%CI 26.63~2848.98）, 可能与研究的病例数量不多有关，对于这样一个 OR 值，需要更多病例、研究来确认 HEM 出现的独立预测治疗结局的价值。
NO.10
Assessment of thyroid function in children, adults and pregnant and lactating women after long-term salt iodisation measurements
通过长期盐碘化测量来评估儿童、成人以及孕妇和哺乳期妇女的甲状腺功能
文章来源：Br J Nutr
影响因子：3.657
全面的盐碘化（USI）已在中国成功实施超过 15 年。基于学龄儿童平均尿碘（MUI）的浓度，最近的研究建议将「足够碘 adequate iodine」（100~199 μg/ l）的定义修改为「充足碘 sufficient iodine」(100~299 µg/l)。该研究的目的是确定长期盐碘化后人群中甲状腺功能障碍的患病率，并检查是否可以根据四个人群甲状腺的功能将足够碘的定义扩大到充足碘。该研究是一项在中国北部，中部和南部六个省份进行的横断面调查，包括 657 名儿童，755 名成人，347 名孕妇和 348 名哺乳期妇女。在中国实行 15 年以上的 USI 后，并未观察到甲状腺功能障碍异常高的患病率，因为甲状腺功能不全的发病率均 <5%。考虑到其他人群中高水平的激素和抗体，根据学龄儿童的 MUI，应该谨慎地将足够碘扩大到充足碘。另外应密切监测成年人，尤其是甲状腺抗体阳性的孕妇中。
【专家点评】（点评专家：高莹）
该研究基于我国六省份包括学龄儿童、成人、孕妇和哺乳期妇女的四类人群流行病学调查数据，未观察到我国推行全民食盐加碘政策实行 15 年以上，甲状腺功能障碍的患病率增高。该研究为减少单次尿检对尿碘测定的影响，采用了 10 天内三次点尿的检测以减少尿碘的波动，上述方法在今后碘营养状况的调查中可以借鉴。研究发现：全民食盐加碘政策实行后，人群中甲状腺自身抗体的阳性率增高，而该现象对于甲状腺功能正常的孕妇，妊娠不良结局有何影响尚需更多观察。研究推测：即使同一地区，对于不同人群碘营养状况评价的结果可能会存在差异。如果甲状腺抗体与碘营养状况有关，那么在儿童是碘足量的地区，孕妇和哺乳期女性可能为碘缺乏，在成人则可能出现碘超足量。当然，该推测尚需其他研究证实。
正如作者所述，该研究并未评价甲状腺肿的发生率、甲状腺体积、新生儿的 TSH 和儿童的 IQ。且研究只提到为 USI 实施 15 年以上进行的流行病学调查，但是横断面调查的具体时间并未介绍，而我国 2002 年实行全民食盐加碘的碘含量下调，2012 年为允许各省自行确定碘浓度。经历这几次调整，该数据来源于哪段时间，是否对现今仍有指导意义并不明确。
我们期待滕卫平教授主持的 TIDE 项目的研究结果，其将更加全面地阐述我国碘营养状况的变迁及对甲状腺疾病的影响。
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