分化型甲状腺癌碘 131 治疗策略

2017-10-16 10:28 来源:丁香园 作者:卓雅玛丽
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放射性 131 I 治疗是治疗分化型甲状腺癌 (DTC) 的重要手段,在降低患者复发率、改善生存方面起到了显著的作用。随着 DTC 发病率的逐渐增高,近年来对 131 I 治疗该疾病的理念不 断更新,而国内各地开展此项工作的规模和水平却参差不齐。同时,一部分 DTC 患者可在自然状态下或治疗过程中失分化而发展为碘难治性 DTC(RAIR-DTC),目前治疗效果欠佳,一直是甲状腺的治疗难点。2017 年 8 月 25 日,针对分化型甲状腺癌 131 I 治疗策略相关内容北京协和医院核医学科副主任林岩松教授接受了我们的采访,并同我们分享了 131I 治疗 DTC 的展望。

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北京协和医院核医学科副主任林岩松教授

甲状腺癌是一种常见的颈部恶性肿瘤,主要起源于甲状腺滤泡上皮细胞。甲状腺癌分为分化型甲状腺癌(DTC)、鳞癌、未分化癌、髓样癌等,其中 DTC 发生率占甲状腺癌 90% 以上。DTC 常规治疗方案主要包括手术切除、放射性碘消融(131I)治疗和促甲状腺激素(TSH)抑制治疗 [1]。由于 131I 能够被甲状腺癌组织高度特异性地吸收,因此临床上经常利用 131I 发射的高能β射线来破坏甲状腺癌组织以达到治疗目的。

131I 治疗 DTC 策略

131I 治疗决策的制定主要基于 TNM 分期及术后复发风险分层 [2]131I 治疗 DTC 主要分为两种:一是采用 131I 清除术后残留的甲状腺组织,简称清甲;二是采用 131I 清除手术后不能切除的 DTC 转移灶,简称清灶。清甲治疗前需要进行甲状腺激素、TSH、甲状腺球蛋白(Tg)、甲状腺球蛋白抗体(TgAb)、血常规、肝肾功能、心电图等指标的评估。

清甲剂量一般为 131I 1.11-3.7 GBq,而对于同时需要清灶治疗患者,131I 剂量为 3.7-7.4 GBq,在清甲治疗后 24-72 h 开始口服甲状腺素。对于摄碘性 DTC 转移或复发病灶,可选择性应用 131I 清灶治疗,不同部位的转移病灶采用不同的 131I 剂量进行治疗 [3]

131I 治疗疗效与转移灶摄取 131I 的程度、131I 在病灶中的滞留时间直接相关,还受患者年龄、转移灶大小及部位、病灶对 131I 的辐射敏感性等因素的影响。但位于某些特殊部位的转移灶(如颅内、脊髓旁、气道内和性腺旁转移等),即使病灶显著摄取 131I,也应优先考虑手术或其他综合治疗,在综合评估安全性后可考虑进行 131I 治疗 [4]

131I 治疗后关键指标监测

目前多项研究表明,年龄、性别、淋巴结转移(LNM)、病灶大小和术后 Tg 水平等因素均会直接影响甲状腺乳头状癌(PTC)患者的预后 [5]

研究发现,PTC 患者的淋巴结转移率(LR)与 131I 治疗后患者临床转归密切相关,LR 值越高,131I 清甲后患者越容易出现较差的临床转归,LR 为 52.27% 的临界点可作为预测临床转归的独立特异性指标 [6]

对于近半数中低危 DTC 患者,131I 治疗 4 周后通过 Tg 的转阴可以预示良好预后,避免根据国内外指南建议至少半年后再进行清甲效果和风险分层再评估,Tg 的早期检测有利于更早地评估预后,并对疾病分期进行适时早期调整,同时也能够有效缓解患者的焦虑情绪,有利于病情恢复 [7]

在一项 1420 例甲状腺癌患者治疗的回顾性分析中发现,通过监测术后不同随访时间点的诊断放射性碘全身显像(Dx-WBS)和刺激性甲状腺球蛋白(sTg),sTg 可以比 Dx-WBS 更好地识别风险患者;此外,去除甲状腺术后残留组织 (RRA) 术后 3 个月似乎是评估反应的最佳敏感时间点 [8]

131I 治疗后不良反应

虽然 131I 疗法让 DTC 患者受益颇多,但是治疗过程中出现的不良反仍不可忽视。脊髓抑制是 131I 治疗后一个不可忽视的不良反应,可能导致外周血白细胞及血小板减少,严重时甚至引发再生障碍性贫血。为减少不必要的辐射损伤,2015 版美国 ATA 指南推荐采用 30mCi 进行中、低危患者的清甲治疗。有研究报道接受放射性碘疗法的人群中约 30% 会出现恶心、呕吐等消化道不适,在给予药物干预后可明显减轻患者不适 [9]

131I 治疗中期不良反应主要为唾液腺和泪腺功能障碍,引起唾液腺疼痛和肿胀、吞咽疼痛困难、味觉改变或龋齿等症状,这些症状大多可自行好转,极少会出现严重的临床症状 [10]131I 进入人体后经甲状腺组织时大部分会特异浓聚,最后合成甲状腺激素,小部分甲状腺激素会进入肝脏代谢灭活,因而部分 DTC 患者治疗剂量的 131I 全身显像可见肝脏弥漫性摄取。高剂量 131I 治疗后患者肾图检测显示肾半排时间显著延长,肾脏指数显著降低,其可能受放射性损伤和甲减双重因素的影响。

131I 治疗长期不良反应主要是第二原发性恶性肿瘤(SPM)引起性功能异常和影响女性生殖,131I 剂量大于 1000mCi/37 GBq 治疗的患者术后 SPM 概率显著增加,乳腺癌和消化道癌是最常见的 SPM;对于经期女性 DTC 患者而言,131I 治疗后可导致 20-27% 女性暂时性闭经或月经过少;男性 DTC 患者经 131I 治疗后会造成一定程度的睾丸损伤,主要表现为一过性精子数目与活性降低 [11]

碘难治性分化型甲状腺癌

虽然多数 DTC 患者经过规范的手术、选择性 131I 治疗及 TSH 抑制治疗后预后良好,完全缓解率达到 80-90%。然而,仍有部分转移性 DTC 的患者在早期或 131I 治疗过程中肿瘤组织或病灶不摄碘或丧失摄碘能力,抑或部分病灶不摄碘等,逐渐发展为 RAIR-DTC。

林教授谈到,RAIR-DTC 患者对 131I 治疗无效,对化疗反应较差、放疗效果也不显著,因此在很长一段时间内它是一个无药可治的状态。而且 RAIR-DTC 病情进展快,一旦出现症状或者是临床提示进展,它的生存时间就大为缩短,平均只有两年半到三年半的生存时间,死亡率高,为这些患者寻找有效的治疗手段一直是甲状腺癌领域研究的热点。

在过去的十多年里面甲状腺癌分子病理学研究取得了一些关键性突破,与 DTC 肿瘤增殖、转移、浸润等不良临床病理特征相关的基因突变与信号通路不断被发现,针对新发现的治疗靶点开发出来的特异性药物应运而生。随着部分药物临床试验的开展,FDA 已批准多种特异性分子靶向药物,如多靶点抗癌新药索拉非尼。索拉非尼 III 期临床试验结果表明,对于 RAIR-DTC 和转移分化型甲状腺癌患者,索拉非尼能够显著提高患者中位无进展生存期 [12]

林教授强调,这些靶向分子药物治疗疗效显著、副反应较小,能显著延长 RAIR-DTC 患者生存期,改善患者生活质量。特别是在今年 7 月 19 号,人社部宣布将索拉非尼纳入国家医保,这为 RAIR-DTC 患者带去更多的治疗机会和生存的希望。 

131I 治疗 DTC 展望

131I 治疗是 DTC 重要的治疗方案,在 131I 治疗决策过程中应遵循指南,依据 TNM 分期及术后复发风险分层等因素制定治疗策略。在 131I 治疗消除残留部分甲状腺和肿瘤组织后应密切监测 Tg、sTg、Dx-WBS 等关键指标,减少 DTC 的复发与转移风险。由于 131I 不可避免地对人体正常组织器官产生不同程度的直接电离辐射损伤,因此 131I 治疗有可能引起严重的不良反应,所以在实施 131I 治疗前,应充分指导患者如何对治疗隔离期可能出现的并发症进行自我监测和简易处理。

RAIR-DTC 发病机制复杂,涉及多种基因与信号通路,一些传统的治疗方法对 RAIR-DTC 效果不显著,新型的靶向治疗针对性强、疗效显著,能够显著延长患者生存期。因此,对于 RAIR-DTC 患者,靶向治疗无疑是新的选择。

参考文献

[1]Md H B, Alexander E K, Bible K C, et al. 2015 American Thyroid Association Management Guidelines for Adult Patients with Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer.[J]. Thyroid Official Journal of the American Thyroid Association, 2015, 26(1):1. 

[2] 林岩松, 李娇. 2015 年美国甲状腺学会《成人甲状腺结节与分化型甲状腺癌诊治指南》解读: 分化型甲状腺癌 131I 治疗新进展 [J]. 中国癌症杂志, 2016, 26(01):1-12.

[3] 中华医学会核医学分会. 131I 治疗分化型甲状腺癌指南 (2014 版)[J]. 中华核医学与分子影像杂志, 2014, 34(4):264-278.

[4] 林岩松, 张彬, 梁智勇, 等. 复发转移性分化型甲状腺癌诊治共识 [J]. 中国癌症杂志, 2015, 25(07):481-496.

[5]Feng‐Hsuan Liu, Sheng‐Fong Kuo, Hsueh C, et al. Postoperative recurrence of papillary thyroid carcinoma with lymph node metastasis[J]. Journal of Surgical Oncology, 2015, 112(2):149-54.

[6] 高文, 梁军, 赵腾, 等. 甲状腺乳头状癌淋巴结转移率与~(131)I 治疗后临床转归的关系 [J]. 中国癌症杂志, 2016, 26(01):67-72.

[7] 李从心, 侯敏, 任超, 等. 中低危分化型甲状腺癌经 131I 治疗后短期 Tg 转阴情况的动态监测 [J]. 中国医学科学院学报, 2016, 38(03):351-355.

[8] Carvalho J M G, Görlich D, Schober O, et al. Evaluation of 131 I scintigraphy and stimulated thyroglobulin levels in the follow up of patients with DTC: a retrospective analysis of 1420 patients[J]. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2016, 44(5):1-13.

[9] Van N D, Atkins F, Yeganeh F, et al. Dosimetrically determined doses of radioiodine for the treatment of metastatic thyroid carcinoma[J]. Thyroid Official Journal of the American Thyroid Association, 2002, 12(2):121.

[10] Dingle I F, Mishoe A E, Nguyen S A, et al. Salivary morbidity and quality of life following radioactive iodine for well-differentiated thyroid cancer.[J]. Otolaryngology--head and neck surgery : official journal of American Academy of Otolaryngology-Head and Neck Surgery, 2013, 148(5):746-52.

[11] Clement S C, Peeters R P, Ronckers C M, et al. Intermediate and long-term adverse effects of radioiodine therapy for differentiated thyroid carcinoma – A systematic review[J]. Cancer Treatment Reviews, 2015, 41(10):925-934.

[12] Brose M S, Nutting C M, Jarzab B, et al. Sorafenib in radioactive iodine-refractory, locally advanced or metastatic differentiated thyroid cancer: a randomised, double-blind, phase 3 trial[J]. Lancet, 2014, 384(9940):319-28.

编辑: 李海丽

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