皮疹贫血、肾和肺损伤 这种疾病你会漏诊吗？

2017 年 2 月， 经常给他人气功治病、号称具有特异功能的「神功大师」王林因患 ANCA 相关性血管炎、多脏器功能衰竭经医院抢救无效死亡。要了王林大师小命的 ANCA 相关性血管炎，儿童也有多发趋势，遇到这种疾病，你会漏诊吗？

抗中性粒细胞胞浆抗体（anti-neutrophil cytoplasmic antibodies，ANCA）相关性血管炎（ANCA-associated vasculitides，AAV）是一类多系统受累的免疫性疾病，可同时引起肾脏、肺、皮肤、五官、神经系统、心血管系统、消化系统等多种器官与系统损伤。儿童该病容易导致诊断困难及漏诊误诊，为此学习一下该病。

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现病史：患儿女，10 岁，皮疹伴发热 3 天入院。皮疹以双下肢为著，伴发热，体温最高 39℃，轻咳。诉尿中有异味，无肉眼血尿。门诊以「过敏性紫癜，贫血待诊」收入院。

既往史：「甲亢」病史 4 年，一直规律口服「胸腺肽，维生素 B4，丙基硫氧嘧啶」治疗至今；半月前因「过敏性紫癜」于外院住院 10 天，给予静点「西咪替丁，单磷酸阿糖腺苷，葡萄糖酸钙，甲强龙」等药物，症状消失后出院。出院后继续口服「玉屏风、脾氨肽、双嘧达莫」。

体检：T：37℃  P：100 次/分  R：22 次/分   Bp：78/61 mmHg   W：26 Kg，皮肤及黏膜苍白，巩膜轻度黄染，双下肢可见散在皮疹，高出于皮面，压之不退色。口唇苍白，咽部有充血，无疱疹，双侧扁桃体 I° 大，未见脓栓。心肺未见异常。腹软，肝脾肋下未触及。

入院前辅助检查：2 月前血常规：WBC 8.38×10⁹/L，RBC 4.12×10¹²/L，Hb 105 g/L，MCV 78.9 fL (参考范围：82-92)，PLT 213×10⁹/L；10 天前血常规： WBC 10.31×10⁹/L，RBC 4.53×10¹²/L，Hb 100 g/L，PLT 509×10⁹/L；3 天前血常规: Hb 95 g/L；尿常规：红细胞 220.9 个/HPF，白细胞 5.4 个/HPF，尿蛋白 +1，尿潜血 +3。

入院后辅助检查：血常规： RBC 2.43×10¹²/L，Hb 54 g/L，Ret 1.8%；尿常规：尿蛋白 1+，尿潜血 3+；胸部 CT：考虑过敏性肺炎，提示贫血（见下图）。全腹部 CT：脾大；头颅 CT 未见异常；骨髓涂片：三系增生，红系呈小细胞低色素改变；铜蓝蛋白：34.5 mg/dl（女性 16-45）；淋巴细胞免疫功能分析：CD3+ T Cells78.4%（64.2-75.8），CD4+ T Cells 56.5%（30.1-44.4），CD8+ T Cells 14.1.% (20.7-29.4)，CD4+/CD8+ 4.01 (1.02-1.94)，CD19+ B Cells 13.5%(7-22)，NK Cells 1.4%（10-19.8%）；抗核抗体阴性；直接、间接抗人球蛋白实验均阴性；骨髓免疫分型：未检测到急性白血病、NHL 和高危 MDS 相关免疫表型；融合基因检测未见异常；抗 EB 病毒衣壳抗原 IgM 抗体弱阳性；G6PD 筛查阴性；地中海基因检测阴性；红细胞孵育渗透脆性实验阴性；EB 病毒定量检测阴性；上消化道钡餐：胃炎、十二指肠淤积；促红细胞生成素（EPO）：36 IU/ml（4.3-29）；24 小时尿蛋白定量：0.13 g/24 h；肝功、生化、心肌酶、免疫功能基本正常；总胆 15.1（0-17.5），12.1（0-13）；贫血三项基本正常；补体三项：总补体 60 U/ml（正常值 23-56）；血脂分析基本正常；尿红细胞位相：异形 80%，正形 20%。

患儿血常规变化见下表：

诊断：抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎

出院 1 个半月后痰涂片见下图：

1. ANCA 相关性血管炎的分类及诊断标准

2012 年 Chapel-Hill（美国）共识会上将 AAV 归属小血管炎，分为 3 类，分别命名为：显微镜下型多血管炎（MPA）、肉芽肿性多血管炎（GPA）及嗜酸性肉芽肿性多血管炎（EGPA）。诊断要点如下：

2. ANCA 及其检测

ANCA 相关性小血管炎的特异性血清学诊断标志是 ANCA。ANCA 是一种以中性粒细胞为靶抗原的自身抗体。现在已有 7 种已知的 ANCA 靶抗原：嗜天青颗粒中的蛋白酶 3（PR3）、髓过氧化物酶（MPO）、人白细胞弹力蛋白酶 (HLE) 、乳铁蛋白 (LF) 、组蛋白酶 G (CG) 、杀菌/通透性增高蛋白 (BPI) 和天青杀素 (AZU) 。

对怀疑 ANCA 相关性小血管炎的患者，可首先应用间接免疫荧光法（IIF）和/或总抗原酶联免疫吸附法（ELISA）法进行筛选，阳性者则进一步用 ELISA 法检测 PR3 和 MPO 等自身抗体，如间接免疫荧光法检测 ANCA 阳性, 而 PR3 和 MPO 的 ELISA 检测均为阴性，则应用 ELISA 方法检测其它已知 ANCA 的特异性抗原。IIF 法与 MPO 和 PR3-ELISA 联合应用是较为理想的检测方案，IIF 法与总抗原 ELISA 联合应用也具有较好的敏感性和特异性。

3. 丙基硫氧嘧啶致 ANCA 相关性 AAV 的特点 

丙基硫氧嘧啶（PTU）是我国目前常用的抗甲状腺药物，1992 年 Stankus SJ 等首次报道了 PTU 所致 ANCA 相关性 AAV。因为 PTU 引起 AAV 的症状常无特异性，临床表现多样，潜伏期无规律，常常造成误诊。

目前还没有权威的诊断标准。总结其特点如下：

(1) 有服用 PTU 史，停用改用后症状和体征缓解，抗体滴度下降；

(2) PR3-ANCA 检测呈阳性或滴度升高；

(3) 伴发热、乏力及体重下降等全身症状；

(4) 有多脏器损害表现，如肾脏、肺、皮肤、血液、关节等；

(5) 组织活检可见血管炎表现；

(6) 可发生多克隆免疫反应。

总之，患儿有服用 PTU 史，如出现血尿、蛋白尿、贫血、发热、痰中带血或咯血、肺部阴影、皮疹、肌肉关节疼痛等临床表现，PR3-ANCA 阳性，具有高滴度的抗 MPO 抗体，并可识别多种抗原成分，停用 PTU 后抗体滴度很快下降，且未服用过肼苯哒嗪、普鲁卡因胺、青霉胺等易致血管炎的药物，则可诊断为丙基硫氧嘧啶所致的 ANCA 相关小血管炎 。

4. 该患儿特点

该患儿短期内出现贫血（为小细胞低色素性贫血）、病程中有咳血病史，入院第 3 天胸部 CT 考虑过敏性肺炎，第 7 天复查胸部 CT 双肺炎症明显好转。曾考虑肺含铁血黄素沉着症。但患儿同时存在皮肤损害（曾诊断为过敏性紫癜），肾脏损害，肺脏损害及贫血，患儿有甲亢病史，一直服用 PTU 治疗，符合丙基硫氧嘧啶所致的 ANCA 相关小血管炎 。

更多该病例讨论详情，见「丁香园儿科论坛」

参考文献：

[1]. 夏正坤，周青山，高远赋，樊忠民. 抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎诊治策略 [J]. 临床儿科杂志，2016,34（6）：401-405

[2]. 向翼，程庆丰，朱深银，赵良等. 临床药师参与 2 例丙硫氧嘧啶致抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎的病例分析 [J]. 中国新药杂志，2017,26（5）：593-597

[3]. 周波，池莲祥. 丙基硫氧嘧啶致抗抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎的诊治进展 [J]. 时珍国医国药，2007,18（4）：985-986