抗甲状腺药物（ATD）相关全身粒细胞缺乏症是一种罕见但致命的疾病，其临床特征与结局尚未被研究清楚。而最近，中国浙江大学第一附属医院的杨云教授及其同事发表了一篇 ATD 相关粒细胞缺乏症的大样本临床回顾研究，刊登在 Thyroid 杂志上。
抗甲状腺药物（ATDs），包括甲巯基咪唑（MMI）和丙基硫氧嘧啶（PTU），由于它的有效性、方便及价廉，在中国被广泛用于治疗甲状腺机能亢进症。然而，ATD 相关粒细胞缺乏症，定义为粒细胞计数低于 0.5×109/L，往往伴随着严重的感染，是一种具有潜在生命威胁的疾病。尽管停止服用 ATD 后，粒细胞计数可恢复，但仍会影响 ATD 的临床使用。
为此，研究员纳入了 2000-2015 年间浙江大学附一院的核医学科 9690 例接受放射碘治疗的患者，回顾分析其中 114 例诊断为 ATD 相关粒细胞缺乏症的临床特征与治疗结局。此外，他们还收集了 9690 例诊断为甲状腺功能亢进患者的临床信息，包括：年龄、性别、药物治疗、发生粒细胞缺乏症的时间、ATD 剂量、相关实验室检查、治疗过程、粒缺恢复时间与结局。
ATD 相关粒细胞缺乏症的诊断标准
ATD 相关粒细胞缺乏症是基于以下条件诊断：第一，根据血浆 T4 和/或 T3 浓度升高、TSH 浓度降低，和 I131摄取升高、锝-99m 吸收分散诊断为甲状腺功能亢进症。第二，患者使用 ATD 前粒细胞计数为 1.5﹥109/L。第三，ATD 开始治疗后，粒细胞计数﹤0.5×109 /L，在 ATD 停药后，粒细胞计数逐渐恢复。第四，排除其它药物或疾病导致的粒细胞缺乏症。
研究概况
研究发现，在这些 9690 例纳入的患者中，9343 例诊断为 Graves 病，343 例诊断为多结节性毒性甲状腺肿，4 例诊断为毒性腺瘤。其中男性 6912 例，女性 2778 例，男女比 2.49；有 123 例诊断为粒细胞缺乏症，平均每年 7.6 例，而这数量在 2008 年超过到 10 例，可能是由于甲状腺机能亢进的发病率增加和内分泌医生对 ATD 相关粒细胞缺乏症的重视。
此外，排除了 6 例与 ATD 无关的粒缺（1 例患急性重症 E 型病毒性肝炎，1 例患嗜血细胞综合征，4 例治疗前已患粒细胞缺乏症）；排除了 3 例因临床信息不完整的粒缺。4 例粒缺且伴血小板减少、贫血的患者考虑诊断为 ATD 相关全血细胞减少症（1 例发生在服用 PTU 4 周后，2 例与 1 例分别发生在服用 MMI4 周与 5 月）。因此，共发生 114 例 ATD 相关粒细胞缺乏，ATD 相关粒细胞缺乏与全血细胞减少的发病率分别为 1.2%、0.04%。
研究表明，在 MMI 与 PTU 组间，年龄、性别、WBC 与 ATD 治疗前的粒细胞计数、粒缺发生时间并无明显差别。其中，女性 104 例，男性 10 例，男女比为 10.4，粒缺在女性与男性的发病率分别为 1.05%、0.36%。平均年龄为 41.7 岁。在该队列研究中，粒细胞缺乏症的发病率在年龄﹤20 岁、20 岁、30 岁、40 岁、50 岁与≧60 岁人群分别为：1.39%、1.24%、1.38%、1.38%、1.33% 和 1.0%。
研究显示，多数患者接受了 MMI 治疗，14 例接受 PTU 治疗。MMI 治疗的平均剂量为 22.9 mg/天，而 MMI 平均剂量为 253.6 mg/天。粒细胞缺乏症发生的时间平均为 ATD 治疗后 7.9 周，但在 MMI 与 PTU 两组间并无明显差异。ATD 相关粒细胞缺乏发生在治疗 4 周、8 周、12 周分别为 45.1%、74.3%、88.5%；有 13 例发生在治疗 12 周，有 2 例发生在治疗 1 年后。
此外，相比 PTU，MMI 治疗的患者白细胞与粒细胞计数呈现降低的趋势。当诊断粒细胞减少时，最常见的症状是发热、咽痛，分别为 78.9% 与 72.8%，但在 PTU 与 MMI 两组间无差异。其它感染包括：肺炎 4 例、皮肤感染 4 例，胃肠道感染 2 例、牙龈炎 1 例。还有 20 例患者并未出现任何症状，是在 WBC 常规监测中查出。当出现粒细胞缺少时，均立即停止 ATD 治疗。而粒细胞计数的平均恢复时间为 13.4±7.1 天。此外，粒细胞计数恢复时间在 G-CSF 与未 G-CSF 治疗的两组间无差异。
在患者粒细胞计数恢复且无发热后，111 例接受 131I 治疗，3 例接受了另外的治疗（1 例由 MMI 转为 PTU，随后甲状腺功能恢复正常；1 例接受了甲状腺全切除术，随后患甲状腺功能减退；1 例失访）。粒细胞恢复至 131I 治疗间隔为 15.5 天。131I 平均剂量为 281.0±86. 4MBq，在 MMI 与 PTU 两组间并无差异。平均随访时间为 19.5 月。纵向分析，98 例患者治疗的成功率为 88.8%。
临床启示
综上所述，来自中国的大样本研究表明，ATD 相关粒细胞缺乏通常发生在 ATD 治疗开始的 12 周内，而 G-CSF 治疗并不能改善粒细胞计数的恢复时间，而 131I 依然是最佳治疗方案。
