来自美国西费恩伯格医学院泌尿外科的 Brannigan 博士近期在 JAMA Diagnostic Test Interpretation 杂志报道了一则有趣的病例，我们一起来看一看。
该患者是一位 25 岁的男性，既往体健，就诊于泌尿外科，未诉勃起功能障碍、射精障碍等性功能低下的一系列临床症状。既往有多动症病史，服用右旋安非他命/安非他命。近期无生育计划，但对未来生育能力非常重视。
体格检查：身高 178 cm，体重 82 kg，BMI 为 25.8 kg/m2，发育正常，无外在畸形，无乳房女性化，患者双侧睾丸萎缩，每个仅 4 ML（正常体积约 20 mL），附睾、精索无异常。
根据病史及体格检查结果，实验室检查如下：
那么，问题来了，作为一名医生，你会如何分析上述病情？
A: 患者疑为高促性腺激素性功能减退症（原发性睾丸功能衰竭），需进一步行染色体核型分析。
B: 患者疑为低促性腺激素性功能减退症（继发性睾丸功能衰竭），需进一步行头颅核磁共振检查。
C: 患者激素水平正常，应考虑阻塞性精子缺乏可能。
D: 患者目前予以外源性睾酮治疗。
正确答案是 A，你答对了吗？
浅谈两种促性腺激素
两种促性腺激素——卵泡刺激素（FSH）和黄体生成素（LH）是包含α亚基和β亚基的糖蛋白，并因此决定其各自的生物学特性。在男性体内，FSH 可刺激睾丸支持细胞，从而支持精原细胞进行减数分裂增殖及成熟，此外，LH 可刺激睾丸间质细胞分泌睾酮。
FSH 是精子生成的晴雨表，FSH 水平升高往往表明精子生成减少, 但需注意，血清 FSH 水平正常并不等同于精子生成正常。具体来说，当评估男性精子缺乏时，FSH 水平以及睾丸体积可用于鉴别阻塞性无精症（FSH 及睾丸大小正常）和非阻塞性无精症（FSH 升高，睾丸小）。不同实验室，成年男性的 FSH 正常值范围亦不同，本病例为 1.3-19.3 mIU/mL ，此外，还有 1.6-8.0 mIU/mL（Quest 公司）、1.5-12.4 mIU/mL（LabCorp 公司）、1.0-18.0 mIU/mL（梅奥医院）。一些组织甚至推出了更为具体的正常值范围，提出男性正常的 FSH 水平上限在 7.5 到 7.8 mIU/mL 。由于 FSH 分泌有昼夜节律性变化，所以在 FSH 水平正常的前提下，反复测定、确认结果没有必要。1992 年，世界卫生组织推荐酶联免疫技术作为测定 FSH 水平的金标准。
病例分析
虽然该例患者 FSH 水平正常，但其促性腺激素水平升高、双侧睾丸萎缩以及精子完全缺乏，提示原发性睾丸功能衰竭可能。无精症约占总体的 1%，15% 的无精症患者诊断有基因异常，常见的有 Y 染色体微缺失和染色体核型异常。考虑该例患者最可能的诊断是 Klinefelter 综合征，应进行染色体核型分析。
Klinefelter 综合征的发病率约为 1/500-1/600，症状体征不典型, 患者常常在评估生育能力时被诊断出，仅 10% 在青春期前被明确诊断。通常 Klinefelter 综合征患者的 FSH 水平高于 30 mIU/mL，睾酮水平低于 300 ng/dL，但需要注意的是，FSH 水平轻度升高甚至睾酮水平正常并不能排除 Klinefelter 综合征的可能。尽管 90% 的 Klinefelter 综合征患者出现无精症，但通过显微切割睾丸取精技术，超过 2/3 的患者可有效获取精子，继而通过卵母细胞胞浆内单精子注射进行体外受精，且不会增加性染色体异常遗传给后代的风险。对于显微切割睾丸取精术的时机，一些研究者认为，Klinefelter 综合征病程逐渐进展，一旦精子开始形成，应尽早行显微切割睾丸取精术，然而对此观点业内尚未达成共识。
与本例阐述的原发性睾丸功能衰竭不同，继发性睾丸功能衰竭的促性腺激素水平偏低或低于正常，睾酮水平同样较低，即低促性腺激素性功能减退症。其病因包括影响下丘脑、垂体功能的各种因素、有先天性（如 Kallmann 综合征、空蝶鞍综合征、血色沉着病），也有后天获得性（如泌乳素瘤、脑部放疗史）。
外源性给予睾酮将引发下丘脑和垂体的负反馈调节，降低 FSH 和 LH 水平。但这种疗法同样会抑制内源性睾酮产生，影响精子生成。
阻塞性无精子症的病因包括睾丸或阴囊外伤、腹股沟或盆腔手术史、生殖道感染疤痕、射精管梗阻、先天性双侧输精管缺如（CFTR 突变）、双侧输精管结扎等等。但阻塞性无精子症患者的 FSH 水平和睾丸大小均是正常的。
患者预后
随后，通过基因检测，该例患者确诊患 Klinefelter 综合征，核型异常为 47,XXY。在咨询基因顾问后，患者行显微切割睾丸取精术，后精子成功取出并冻存。在接下来几年中，患者逐渐并发性腺功能减退的多种症状，如睾酮水平降低，随后接受睾酮替代治疗。
临床启示
最后，Brannigan 博士强调，若男性患者 FSH 水平增高，睾酮水平正常或偏低，应考虑示原发性睾丸功能衰竭可能。商业实验室的 FSH 参考值范围通常比通用正常值上限更高以鉴别精子发生是否受损。若男性患者存在 FSH 水平增高、双侧睾丸萎缩、精子绝对缺乏等症状体征，应考虑 Klinefelter 综合征的可能，并进行染色体核型分析。虽然 Klinefelter 综合征的症状和体征（FSH 水平增高）在青春期后便逐渐显现，但大部分患者直至评估生育能力时才被诊断出。
