丁香园版主盘点2011年神经病学进展

6、头痛：概念的发展和治疗的进展

随着MRI的广泛应用，在越来越多的偏头痛和其他类型的头痛患者发现了白质病变。为了明确这些白质病变在头痛中的意义，Kruth分析了偏头痛和其他类型 头痛患者脑头颅MRI上不同部位的白质病变，评估白质病变的类型与患者的人口学特征、危险因素，以及头痛或偏头痛类型的关系。发现认知功能与白质病变的位 置、类型和数目没有关系，但各种类型的严重头痛与白质病变的增加存在相关性。相对于无先兆的偏头痛，伴先兆的偏头痛患者深部脑白质有更多的白质病变，并且 卒中的风险也更高。Turkoglu等发现伴白质病变的偏头痛患者血中存在抗神经元抗体，同时血中未发现其他炎性标志物，在伴白质病变的其他疾病（如 MS）的患者血中也未发现这种抗体，提示这种抗体具有潜在的致头痛效应，炎性过程可能是头痛生物学的重要组成。已经确定伴先兆的偏头痛存在扩散抑 制，Pusic使用动物的海马作为体外模型对影响扩散抑制的因素进行研究，发现扩散抑制可导致长期的改变，基因的表达，以及免疫系统相关的磷蛋白和炎性因 子的表达，这有助于理解慢性偏头痛的发展过程。尽管动物研究已经确立多种偏头痛预防性治疗方法以阻断扩散抑制的发展，但在人体上使用这些药物所需的剂 量将导致无法耐受的副作用，因而，潜在的治疗靶点如炎性因子和磷蛋白，以及基因表达修正治疗具有广阔的前景。

头痛的成功治疗需要多方面的手段，不仅需要药物治疗，还需要改变生活方式，控制危险因素。肥胖是慢性偏头痛发展的主要驱动因素之一，在一项对合并偏头痛的 肥胖患者进行腹腔镜胃缩小手术的研究发现，手术6个月后患者体重下降约50%，由此带来的是严重偏头痛发作次数减少约50%，以及头痛相关残疾程度的减轻。研究结果为改变生活方式和控制危险因素治疗偏头痛提供了有效性证据。通过三叉神经—颈复合体的概念使我们对颈部的周围神经系统和中枢神经系统之间的 联系有了初步的理解，而这也在研究中得到进一步的验证。Saper等人进行的一项多中心研究对比了药物治疗和枕大神经刺激术治疗慢性偏头痛的疗效，发现治 疗3个月后药物治疗组的有效率为0%，而枕大神经刺激术治疗组的有效率为40%，因此，枕大神经刺激术可能为严重的偏头痛患者提供了一个有效的长期解决的 治疗方法。

7、神经肌肉疾病：诊断和治疗的进展

分子医学的发展不仅推动了对遗传性神经肌肉疾病发病机制的认识，而且也诞生了更多的孤儿药。

Duchenne肌营养不良由于dystrophen基因的缺失、重复和点突变累及开放读码框，导致肌萎缩、呼吸功能不全、心肌病和早产儿死亡；而 Becher肌营养不良由于开放读码框未受累，患儿的症状较轻微。使用反义寡核苷酸把DMD的dystrophen蛋白转化为较短但功能部分保留的 （BMD样）蛋白是很有前景的治疗策略，目前已经完成了2个I-II期临床实验。Goemans等使用2’-O-甲基-硫代磷酸寡核糖核苷酸 （PR0051）治疗12例DMD患儿，发现患者肌肉功能稳定，并且6分钟步行试验有适度的改善；Cirak等使用磷酸二胺吗啉代寡核苷酸（AVI- 4658）治疗DMD患儿，其中3例治疗反应最好的患儿治疗后dystrophen阳性肌纤维增多，dystrophen的表达也增加8%-18%。 参加这两个研究的30多例DMD患儿全身注射反义寡核苷酸后未出现相关的副作用。这两项研究证明了反义寡核苷酸技术的合理性和安全性，使其成为DMD、强 直性肌营养不良等神经肌肉疾病很有前景的治疗策略。

自2006年以来，在欧洲阿葡糖苷酶α已被批准用于糖原累积病2型儿童和成人型患者，以替代酸性-α-葡萄糖苷酶。刚刚公布的一项大样本的长达4年的观察 性研究证实了酶替代治疗具有良好的疗效，接受治疗的患者6分钟步行试验有适度的改善，并且其改善与治疗的时间无关，没有明显的不良反应。

肌酸肌酶、乳酸和丙酮酸是线粒体疾病传统的标记物，但最近的一项观察性研究发现成纤维生长因子21（FGF-21）对于累及肌肉的线粒体疾病的诊断比这些 传统的传记物有更好的敏感性和特异性，但在单纯的中枢神经系统线粒体疾病，其敏感性消失。该研究结果提示FGF-21有望成为累及肌肉的线粒体疾病的新的 敏感的生物标记物。

8、神经系统感染：全球化和新药物带来的风险

随着全球化带来地理屏障的消失，使感染病原体得以很容易地在不同国家间传播，加上新的治疗药物的广泛使用，导致了许多不曾预料的感染的发生。作为一种虫媒 感染，西尼罗河病毒从非洲传入北美，在10年的时间里，有将近2百万人受到感染，导致10,000例以上的脑炎和脑膜炎；然而，仅仅经过4年时间，这种病 毒就横贯美洲大陆，从东边传到了西海岸。其他一些虫媒传播的嗜神经RNA病毒，包括登革热、黄热病和切昆贡亚热未来都可能发生传播。另外一种全球传播 的嗜神经的RNA病毒，HIV-1，仍然是脑病相关综合征的主要致病病原体，据估计HIV-1感染的个体中有50%发生这种脑病相关综合征。人类多瘤病毒 JC病毒可导致脱髓鞘疾病，包括进行性多灶性白质脑病（PML）。PML与使用治疗复发缓解型MS的药物—那他珠单抗直接相关，其他可增加PML发生风险 的治疗药物包括利妥昔单抗、麦考酚酸莫酯、英夫利西单抗和依法珠单抗。这些药物和导致PML的JC病毒的致病性之间的联系可能是通过释放被感染的免疫细胞（从骨髓和其他淋巴组织），以及免疫监视的降低。

9、神经变性病：希望与失望并存

在神经变性疾病领域，最令人失望的莫过于仍然没能发现疾病修饰药物，尤其是享延顿病（HD），许多很有希望的HD的候选药物，尽管具有合理的生物学效应， 在小样本的研究中也获得初步的成功，但一旦进入大样本、随机双盲、安慰剂对照研究，结果都令人失望，AD和PD的候选治疗药物也是如此。在这些疾病的临床 研究中，临床终点通常是使用综合量表来评价疾病特征的不同方面。由此使我们对目前使用的药物开发方法是否是最有效的提出了疑问。对于HD，目前临床上的标 准方法是使用统一的HD分级量表（UHDRS）进行评估，然而，使用这种方法评价一种药物是否有效，需要大样本长时间的研究。TRACK-HD研究就是尝 试发现能更有效评价HD治疗药物效果的方法，这个多中心研究纳入三组人群：有症状和体征的早期HD、存在发病风险的HD突变基因携带者，和未携带HD突变 基因的对照者，使用传统的UHDRS，以及新的定量指标（包括运动功能、行为、认知和容积MRI）进行长达2年的随访和评估。结果发现脑容积的定量改 变在没有症状的HD突变基因携带者即很明显，而这些改变在症状出现后持续存在，然而这些新的指标并未超过标准的UHDRS的评效能。尽管如此，这些发现还 是为这两个阶段的HD患者提供了一个可能的结局指标。类似的研究还有阿尔茨海默病神经影像计划（Alzheimer’s Disease NeuroimagingInitiative）和帕金森氏病进展标记物研究项目（Parkinson’sProgression Marker Initiative）。如果能够发现更敏感的结局指标，就可以加速这些神经变性疾病有效治疗药物的开发进程。