丁香园版主盘点2011年神经病学进展

3、痴呆：新的诊断标准、新的生物标记物，但仍缺乏新的治疗药物

在最早的阿尔茨海默病（AD）的诊断标准发布25年后，国立老年研究所(NIA)和阿尔茨海默病协会（AA）发表了新的诊断指南，涵盖了AD三个不同的阶 段：AD痴呆10、由于AD导致的轻度认知损害和临床前期的AD。新的诊断指南强调了对AD认识的发展：AD代表了一个连续的疾病谱，从临床前期 开始，在出现明显的临床症状前的这个阶段脑中的病理生理过程实际上已经开始，经过一个症状早期，又称为AD前驱期或者由于AD导致的轻度认知损害，最后进入代表疾病晚期的痴呆期。新的诊断标准还强调在研究的背景下应结合生物标记进行诊断以提高诊断的确定性，这些生物标记可分为两类：β-淀粉样蛋白堆积 的标志物和神经元损害或神经变性的标记物。该诊断标准中认为情景记忆是AD最常见的临床症状，同时并不需要出现遗忘的症状。然而，新的诊断指南也存在一些 争议，尤其是将那些不会进展到痴呆的患者打上AD的标签的问题，以及一些生物标记物缺乏标准化、其检测也未广泛开展。但需要指出的是指南中关于临床前期 AD的诊断标准以及三个诊断标准中的生物标记物明确指定是用于研究的。

在2011年，有一些研究团队使用11C Pittsburgh compound B PET淀粉样蛋白成像、CSF分析和MRI数据以辅助预测AD临床功能的减退。此外，Clark使用组织病理资料验证了18F标记的新的PET淀粉样蛋白 成像技术的有效性，发现认知功能损害程度不同的AD患者脑中病理性淀粉样蛋白斑与florbetapirPET示踪摄取量高度相关。Work使用另外 一种18F标记的PET淀粉样化合物flutemetamol进行的研究也发现PET结果与脑组织活检标本的组织病理学高度相关。这两个研究的结果提示 PET淀粉样蛋白示踪剂确实可以作为脑中纤维状β-淀粉样蛋白的指示标记。

然而，在痴呆的治疗领域却几乎没有好的消息。一种有效的γ-分泌酶抑制剂—semegastat的III期临床实验由于患者认知功能恶化以及皮肤癌的患病 风险增加而中止。在鲨肌醇的II期临床实验中，两个较高剂量组由于出现无法解释的死亡而中止，而低剂量组未达到统计学差异。有两个使用不同抗体进行治疗的 临床实验结果显示其具有生物学活性，并且可以降低PET淀粉样成像的纤维状β-淀粉样蛋白的负荷，但这些结果与实验中少数轻到中度的AD患者的临床症状的 改善没有相关性，因此需要行进一步的研究证实其有效性。

4、帕金森病（PD）：新的疾病相关位点的发现和新疗法的展望

过去的一年中，在明确帕金森病的发病机制和探索新的治疗方法都取得了重要的进展。

最近的一项研究表明α-突触核蛋白、tau蛋白和β-淀粉样蛋白是与PD患者痴呆密切相关的病理改变，皮质β-淀粉样蛋白水平升高和发病年龄更晚的PD患者痴呆发展更快，研究结果提示这三种病理改变对于PD患者痴呆发生的重要性。

全基因组关联研究（GWAS）在确定PD相关的遗传位点方面也有所收获。国际帕金森病基因组协会对美国和欧洲的5项帕金森?病GWAS的数据包括 5,333例病例和12,019例正常对照，共7,689,524个SNP的基因分型和归因数据进行荟萃分析，确定与帕金森?病相关的位点，此后又在包括 7,053例病例和9,007例正常对照的独立的样本组中对显著相关的位点进行重复分析，共发现11个位点达到了全基因组关联统计学显著意义的阈值，其中 6个为此前已知的（MAPT、SNCA、HLA-DRB5、BST1、GAK及LRRK2），另外5个是新的风险位点（ACMSD、STK39、 MCCC1/LAMP3、SYT11及CCDC62/HIP1R）。另一项由Do等人进行的包括3,426例PD患者和29,624例正常对照的GWAS研究也发现了另外两个与PD相关的位点。这些数据有助于更 好地了解帕金森?病遗传学和分子机制，为该病的治疗提供更多潜在的靶点。

Soldner等发现可以在PD患者体细胞来源的诱导多能干细胞中对致病的点突变（如SNCA基因发现的点突变）进行修正，这项技术可能是细胞替代疗法治 疗神经变性疾病的重要进展。将人视网膜色素上皮细胞移植到纹状体是细胞替代治疗的另一种方法，Gross等进行的一项纳入71例PD患者的随机双盲对照研究中，发现与36例行 假手术的患者相比，移植了人视网膜色素上皮细胞的35例患者在术后12个月UPDRS关的状态的运动评分无显著提高。欧盟最近资助由Roger领导的欧洲研究协会即将进行一项临床研究，研究中将对轻症PD患者进行胎儿腹侧中脑细胞移植，希望胎儿细胞移植能作为PD 治疗安全有效的治疗策略。PD治疗更有前景的方法可能要数基因治疗，LeWitt等进行的一项随机双盲对照研究在37例进展期PD患者中对比了转移腺病毒 相关病毒介导的GAD到丘脑底核治疗和假手术治疗的疗效，随访6个月后发现积极治疗组UPDRS评分有显著改善，该技术有望成为进展性PD的治疗方法。

5、多发性硬化（MS）：更多免疫学拼图的碎片、新的诊断标准和治疗药物

越来越多的证据表明MS是由自身免疫失调引起的，这种免疫失调不仅累及先天性免疫系统，还累及获得性免疫系统，但究竟是什么导致MS患者出现免疫偏离呢？ 几十年来，免疫学家和病毒学家们一直致力于寻找MS的病原体，并发现了一些可疑的启动疾病的病毒。Berer等人的研究为我们打开了全新的视角：肠道的共 生菌和髓鞘的自身抗原可能协同作用并引起自身免疫性脱髓鞘。他们用转基因鼠证实在没有致病的细菌性病原体存在的条件下，肠道的共生菌是触发免疫过程必须 的，进而导致髓鞘特异性CD4+ T细胞介导的复发—缓解型自身免疫病；并且，从内源性自身免疫系统募集和激活产生自身抗体的B细胞需要自身靶抗原、髓磷脂少突胶质细胞糖蛋白和共生的微生 物群的存在。

基于MS的MRI（MAGNIMS）研究的结果，MS的诊断标准也进行了更新。自2001年以来，MS诊断标准中对时间上的多发的要求一直在变化，从需要 出现第二次临床发作发展为在没有复发的情况下通过MRI随诊发现新的病灶。更新的诊断标准中在这方面有了更进一步的发展：如果在首次MRI检查时发现旧病 灶和新发的钆增强病灶同时存在，即可满足时间上多发的条件，因此在发生初次临床事件时只需有确定的多发的病变部位即可做出肯定的诊断。根据新的诊断标准， 在某些情况下，只需要进行一次MRI扫描即可确定时间和空间的多发，这也从根本上改变了临床孤立综合征的概念，因为30-50%的患者初次就诊时即可诊断 MS，因而在早期阶段就需要更仔细地进行鉴别诊断以排除其他的疾病。

REFLEX研究是一项多中心、随机双盲、安慰剂对照III期临床试验，主要评估皮下注射干扰素β-1a（利比）治疗临床孤立综合征（CIS）的疗效。研 究共纳入517例CIS患者，随机给予皮下注射利比44μg每周3次，或44μg每周一次、安慰剂每周2次，或安慰剂每周3次，进行长达2年的随访。结果 表明，与安慰剂比较，两种剂量的利比均显著延缓CIS患者转化为临床确定的MS（根据2005年McDonald诊断标准）（p<0.00001 每周3次；p=0.008 每周1次）；利比每周3次使CIS转化为MS的风险降低51%，每周1次使风险降低31%；在两年的研究中，对照组转化为 MS的概率为86%，利比44微克每周3次组为62%，每周1次组为76%。基于该研究的结果，欧盟人用药品委员会(CHMP)将皮下注射干扰素β- 1a 44μg每周3次的适应征从MS扩大到那些发生一次脱髓鞘事件但转化为MS风险高的CIS患者。在CIS阶段开始使用疾病修饰治疗药物最大的挑战在于权衡 可能的长期获益和较低的坚持治疗率、副作用，以及可能的长期并发症之间的关系。此前Fisniku等进行的一项对未治疗的CIS长达20年的随访研究的结 果表明，只有82%头颅MRI异常的CIS患者和21%头颅MRI正常的CIS患者发生第一次临床发作或转化为临床肯定的MS，有17%头颅MRI-T2 加权上存在1-9个病灶的CIS患者在长达20年的时间里并不出现第二次临床发作。基于该研究的结果，对于高危的CIS患者（初次MRI检查 时>9个T2病灶或者出现钆增强T1病灶）给予一线的疾病修饰药物治疗是合理的，而对于低危的CIS患者可以等到疾病明显活动时再给予治疗。

除此之外，近来也出现了更多的有效治疗MS的口服药物。来氟米特长期以来一直用于治疗风湿性疾病，但其活性代谢物—特立氟胺已被证实可有效治疗复发型 MS。与安慰剂相比，每天7mg或者14mg特立氟胺可使MS的年复发率下降31%，MRI-T2加权相上的病灶负荷下降达67%，并且安全，尽管其疗效 并未超过目前一线的治疗MS的疾病修饰药物。