ATA：儿童甲状腺结节和分化型甲状腺癌治疗指南

已有的甲状腺结节和甲状腺癌治疗指南都是针对成人患者。儿童甲状腺癌病理生理、临床表现和长期预后与成人相比有所差异。而且，推荐的成人疗法也许并不适合死亡风险低、但激进的治疗方案带来的长期危害风险高的儿童。基于上述理由，需要专门为儿童和青少年甲状腺癌制定新的治疗指南。

近来，美国甲状腺协会（ATA）专家小组发布了2015儿童甲状腺结节和分化型甲状腺癌治疗指南，发表在 Thyroid 杂志上，为临床医生决策提供指导。

为何需要专门为儿童甲状腺结节和甲状腺癌患者制定治疗指南？

儿童分化型甲状腺癌（DTC）临床表现、分子机制和病理生理与成人不同。

儿童诊断为恶性甲状腺结节的风险更高。

新指南适用年龄是多大？

患者年龄应该≤18岁。

治疗儿童DTC是否应当分为多个年龄组？

年龄小的孩子（<10-15岁）疾病风险或疾病复发率是否更高仍不清楚。除了年龄，其它因素（治疗方法、遗传易感性和/或射线照射史）可能会相互影响，从而改变这种风险。但是，对大量年幼儿童的研究表明迁移性疾病/复发率风险增加。

委员会建议未来的研究可以将患者分为“青春前期”、“青春期”/“青春后期”，更准确表现青春期发育对儿童发病率和DTC行为的潜在影响。

治疗儿童DTC的目标是什么？

应当由具有治疗儿童DTC经验的医疗队伍来实施治疗。这有利于促进各学科间最佳治疗决策，并有助于减少治疗和长期随访过度或不足的发生。

一、甲状腺结节治疗指南

儿童甲状腺结节的普遍性以及恶性肿瘤风险

与成人比较，甲状腺结节在儿童中少见，但是更有可能恶化。

高危人群能否从甲状腺结节和甲状腺癌预期筛查中获益？

建议甲状腺瘤高危儿童每年进行体检。如果在检查中发现可触及结节、甲状腺不对称和/或颈部淋巴结异常肿大，则应当进行成像检查。

研究数据显示，对于有射线照射史的儿童，超声检查能够检测到甲状腺小结节。但是专家小组仍不肯定，在体检发现可触及异常之前，采用US检查亚临床疾病是否会影响长期结局。因此，在有更多的数据之前，不推荐也不反对高危儿童进行常规US筛查。

应当将家族性DTC发病风险增高的患者转送到先进的治疗中心，以便进行适当的评估、随访、遗传咨询和/或治疗。

对于自身免疫性甲状腺炎患者来说，甲状腺检查有可疑的任何患者（可疑结节或明显甲状腺不对称性肿大）应该由经验丰富的甲状腺超声医生做出评估，特别是如果与可触及的颈部淋巴结病变有关。

儿童甲状腺结节最佳检查方法

儿童甲状腺结节检查和治疗方法应当与成人一样（如图1），除去以下情况：

1. 鉴别甲状腺结节时应当结合超声检查（US）特征和临床背景（而非单纯使用结节体积），以确保细针穿刺（FNA）活检；2. FNA应当在超声引导下进行；3. 儿童功能亢进结节术前没有必要行FNA，只要去除病灶即可；4. 儿童可能会发生弥漫性浸润性乳头状甲状腺癌（PTC），有可疑甲状腺结节时应当考虑这种情况；5.对大多数细胞学检查不确定的结节来说，手术切除（甲状腺腺叶切除术和峡部切除术）比反复行FNA有利。

图1 

补充并提高FNA在儿童中诊断价值的分子标志物

突变检查阳性极有可能与恶性肿瘤有关。相反，在儿童中，根据阴性遗传研究结果来排除恶性肿瘤，这方面的数据不足。尽管分子生物学研究有望弥补FNA检查结果的不足，特别是细胞学检查不能确定的结节，但是仍不足以证明其在儿童中的有效性，在进行深入研究前，不推荐常规施行。

左甲状腺素抑制疗法是否有益处？

不推荐也不反对良性甲状腺结节患者常规进行LT4疗法。虽然有数据支持LT4疗法可减少甲状腺体积和后期结节形成风险，但是没有数据衡量潜在的益处与长期抑制疗法的风险。在有压迫症状或射线照射史的患者中，LT4的益处可能更明显。

手术在良性结节中的作用

如果有可疑特征或病灶继续增长，应当进行一系列超声检查（如图1），并反复行FNA。有压迫症状、注重外表，或依患者/父母意愿，可对患者行甲状腺腺叶切除手术；良性甲状腺结节>4cm、病变明显增长或存在其它恶性肿瘤应当考虑手术。

自主性甲状腺结节的最佳疗法

对于TSH被抑制的甲状腺结节患者来说，应当继续进行甲状腺显像检查。结节摄取增加与功能自主性结节并存。建议大多数儿童和青少年手术切除功能自主性结节，最常用的是甲状腺腺叶切除术。

二、乳头状甲状腺癌（PTC）初始治疗指南

新诊断PTC儿童术前最佳检查

为了优化术前手术计划，对颈部所有区域进行全面US检查。建议对可疑性颈侧区淋巴结行FNA。为了优化手术计划，对含有大或不变的甲状腺肿块、声带麻痹、或巨大转移性淋巴结肿大患者，考虑行MRI和CT造影形态学成像检查。

新诊断PTC患者手术治疗方法

对于大多数儿童来说，建议甲状腺全切除术。理由是：多项研究表明双侧和多灶性疾病发生率增加。双侧腺叶切除术与腺叶切除术比较，可降低迁移性/复发性疾病风险。

是否应当进行中央组淋巴结清扫术（CND）

对细胞学检查恶性病变、临床上肉眼可见甲状腺腺外侵袭和/或术前或术中发现局部区域转移患者，建议进行CND。这种方法可降低再手术率，增加疾病无进展生存率（DFS）。

对于PTC、无临床上肉眼可见的甲状腺腺外侵袭和/或局部区域转移患者来说，根据肿瘤位置和体积以及外科医生经验，可选择性考虑预防性CND。对于单一病灶疾病患者，行同侧CND以及根据术中发现而进行的对侧CND，有助于平衡风险/效益比。

建议采用纵隔淋巴结清扫术。不建议随机检查和通过触诊来确定淋巴结是否有转移性疾病。

建议将来的研究对甲状腺全切除术（TT）以及预防性CND是否能减少对¹³¹I疗法的依赖性、再手术率和提高DFS进行评估。

颈侧区淋巴结清扫术的适应症

建议术前进行细胞学检查，以证明颈侧区淋巴结转移性疾病。不建议常规行预防性颈侧区淋巴清扫术（Ⅲ区、Ⅳ区、前Ⅴ区和Ⅱ区）。但是，细胞学检查证明颈侧区淋巴结转移患者应当行颈侧区淋巴结清扫术。如果细胞学诊断可疑，可考虑测定FNA冲洗液Tg水平。

手术可能的并发症，如何减少手术风险

儿童甲状腺手术应当在儿科专科治疗健全的医院中进行，包括但不限于：内分泌科、放射科（超声和解剖学成像）、核医疗、麻醉科、大量的甲状腺外科医生和重症监护室。

儿科甲状腺手术，尤其是纵隔淋巴结清扫术，理论上应当由每年至少进行过30次以上颈部内分泌手术的外科医生进行。在这些指南指导下进行的甲状腺手术，并发症发生率低、住院时间短、费用少。

高危低钙血症患者早期合并使用钙和骨化三醇可降低症状性低钙血症风险。术后测定iPTH可能有助于预测哪些患者可从强化监测和治疗中受益。

可用于儿童PTC的肿瘤分类系统

采用AJCC TNM分类系统描述儿童PTC患者疾病严重程度。根据临床表现、肿瘤体积和区域性侵入和转移，可将PTC儿童可分为不同的风险水平（低、中、高危）。颈部疾病严重程度与远处转移和/或迁移性疾病风险有很好的相关性。

病变局限于甲状腺，以及偶发的轻微、肉眼可见的中央组（Ⅵ区）淋巴结疾病患者属于ATA危险分层低危患者。

有广泛的甲状腺腺外侵袭或转移说明患者处于局部或远处转移高危风险。具有这些特征的患者属于ATA危险分层中危、高危风险患者。在这些分类中，手术后分期能更好地鉴别患者是否能从其它疗法中受益。

手术后分期

手术后分期通常在手术后12周内进行（图2），允许将进一步疗法（包括其它手术或¹³¹I疗法）中受益患者与不受益患者分类。可通过测定TSH抑制状态下Tg水平对ATA危险分层低危患者进行初期评估和随访。

相反，通常建议采用TSH-刺激状态下Tg水平和全身显像（DxWBS）评估ATA危险分层中、高危患者转移性疾病。可合并使用其它成像检查，包含颈部US和/或SPECT/CT混合成像，以便能更准确地确定RAI摄取的解剖学位置。如果可能的话，行¹²³I DxWBS。

图2

哪些儿童能从¹³¹I疗法中受益

对于不能手术切除的嗜碘性局部迁移性或结节性疾病、已知或推测的嗜碘性远处转移疾病，采用¹³¹I治疗。迁移性疾病患者经¹³¹I治疗后，如要继续¹³¹I疗法，应当根据临床数据和以前的反应施行个体化治疗（图3 和4）。潜在的风险和益处必须根据个人情况权衡。

图3

图4

儿童如何为¹³¹I疗法做准备

为了促进残留的嗜碘性甲状腺癌摄取¹³¹I，TSH水平>30mlU/L；停用LT4≥14天；TSH反应不足，或不能耐受严重的甲状腺功能减退的患者，可考虑使用重组人促甲状腺激素（rhTSH）；低碘饮食。

给予¹³¹I应当考虑什么

确保所有服用¹³¹I的儿童补充足够的水份，以促进放射性同位素的清除，同时考虑其它支持疗法，如抗呕吐药物和粪便软化剂/轻泻药。发酵的糖果或柠檬糖可在服用¹³¹I后给予，但是并不是所有专家都认同这种做法。

不推荐常规使用锂和氨磷汀

如何确定治疗性¹³¹I的活性？

主要通过经验和测定放射量确定，但是由于缺少二者的比较数据，不推荐也不反对大多数患者采用任何方法。小儿或骨髓储量有限的患者首次给予¹³¹I时，可考虑放射量测定法。由于儿童和成人比较，身材和碘清除率有差异，因此建议¹³¹I活性应当由有经验的专家来计算。

治疗后是否进行全身扫描？

¹³¹I治疗4-7天后，所有儿童进行WBS检查。SPECT-CT检查有助于辨别病灶摄取位置。

¹³¹I疗法在儿童中的短期和长期风险

儿童期给予¹³¹I治疗后有明显的短期和长期益处和风险。目前的挑战在于不能确定¹³¹I疗法在哪些患者中利大于弊。家属应该全面了解¹³¹I疗法的风险和益处，在最终的治疗决策中应当考虑他们的意见。

三、监测和随访PTC儿童

随访期测定甲状腺球蛋白（TgAb）的作用

同时测定所有样本中TgAb水平。Tg和TgAb水平应当在同一实验室并采用相同的方法测定。多个Tg和/或TgAb水平变化趋势比单次测定值更有价值。

TSH抑制状态下Tg值变化趋势是最可靠的预测疾病活动的指标。因此推荐在LT4治疗过程中，长期监测TSH抑制状态下Tg水平。如果TSH抑制状态下Tg水平可以测定得到或以前的TSH刺激状态下Tg检测不到，没有必要多次测定TSH刺激状态下Tg水平。

在手术和¹³¹I治疗的患者中，检测到TSH刺激状态下Tg水平较低，提示存在迁移性疾病。但是，如果没有其它治疗时该值会随着时间降低。在这种情况下，可通过测定多个TSH抑制状态下Tg和TgAb水平以及成像检查（例如颈部US）继续随访。

TSH刺激状态下Tg水平升高（>10ng/ml）证明深入研究以定位疾病的合理性，为明确其它手术和/或¹³¹I疗法是否对患者有益，是否应当对患者继续进行观察提供决策信息。

在TgAb阳性儿童中，Tg水平不能解释疾病表现。在这种情况下，应当采用同一测定方法跟踪TgAb变化趋势。如果TgAb明显升高，则有必要进行深入评估。

PTC儿童随访期间，超声的作用

PTC儿童随访期间，推荐颈部US检查（图3）。

ATA危险分层中、高危患者，初始手术后至少6个月行颈部US检查，然后每隔6-12个月进行一次。

ATA危险分层低危患者，每年进行一次US检查。

随访时间>5年，应当根据复发风险制定个体化方案。

在随访儿童PTC中，如何更好地使用诊断性RAI扫描

随访期疑有残留疾病的儿童PTC，可进行DxWBS，为是否使用¹³¹I疗法和确定¹³¹I给药量提供信息（图3）。以前接受¹³¹I治疗的儿童和初始治疗1~2年后未出现疾病的儿童，最后可考虑进行DxWBS来证实是否有嗜碘性疾病。

根据以前的治疗后扫描结果，曾接受¹³¹I治疗或已知有嗜碘性转移性疾病的ATA危险分层高危儿童，应当进行DxWBS。临床随访至少12个月后进行一次DxWBS，对以前的治疗仍有临床反应的儿童推迟更长时间。

一旦DxWBS检查结果阴性，只要患者在其它情况下仍然没有疾病表现，多次进行DxWBS观察疾病复发无益。

Tg阳性，但是临床超声或DxWBS检查未显示疾病存在的PTC患者应当考虑哪种成像研究？

对于可测定得到TSH抑制状态下Tg水平，但是颈部US和DxWBS阴性的儿童来说，一旦排除碘过量是导致DxWBS假阴性的原因，则应当考虑颈部和胸部增强造影横断面成像检查。

由于缺少18FDG-PET/CT在儿童DTC中使用的研究，对于在随访期间发现DTC有转移迹象的患者，不推荐常规行18FDG-PET/CT检查。

不建议采用经验性¹³¹I疗法和治疗后扫描来定位DTC和DxWBS阴性患者疾病，除非有证据表明临床疾病进展（如Tg水平升高），且以前对¹³¹I疗法有临床反应。

TSH抑制疗法的目标和潜在风险

儿童DTC的TSH抑制范围应当由ATA危险分层危险水平和现有的疾病状态确定。

已知或疑有迁移性疾病的儿童，应当继续TSH抑制疗法。

在无疾病表现的儿童中，适当的监测期后TSH可达到正常值范围低限。

迁移性/复发性颈部疾病患者最佳治疗方法

治疗或观察超声技术鉴别的颈部疾病应当实行个体化原则，除了体积、范围、解剖学位置和疾病碘活性，还应该纳入年龄、初始ATA危险分层、远处转移、治疗前病史（包括以前治疗带来的并发症）（图3）。

应当由多名甲状腺外科医生来评估儿童肉眼可见的颈部疾病（体积>1cm），以确定其它手术的可行性。

根据患者个人风险、是否存在远处转移，可采用手术或¹³¹I治疗颈部嗜碘性疾病。手术对位于颈部的疾病有利，特别是如果疾病位于纵隔淋巴结区且之前未曾接受手术。

如果多次进行手术，术后再分期可用于确定是否有必要再进行¹³¹I疗法，特别是那些以前没有接受过¹³¹I治疗的患者。

如何治疗肺转移儿童患者

¹³¹I疗法是嗜碘性肺转移儿童最佳疗法。

¹³¹I治疗后，应当监测TSH抑制状态下Tg水平和进行成像检查，直到达到完全的临床和生化（Tg）反应。

如果临床和生化反应提示迁移性疾病，或证明¹³¹I治疗后疾病进展时间>12个月，提示需要进一步评估（DxWBS和TSH刺激状态下Tg水平）。

对于疾病进展、以前对¹³¹I治疗产生应答的儿童，应当考虑再次进行嗜碘性甲状腺癌肺转移治疗。根据儿童特有的临床过程、副反应特点、风险耐受力和累积的¹³¹I活性，每次谨慎制定个体化治疗方案。¹³¹I疗法应当由具有治疗肺转移儿童经验的专家施行。

经DxWBS检查证明病灶无摄取、以前对¹³¹I疗法无应答的儿童，不建议再次采用¹³¹I治疗肺转移。

应当考虑对所有弥漫性肺转移的儿童进行肺功能测定，特别是如果计划进行多次¹³¹I治疗。

如何处理偶发PTC？

偶发PTC患者的治疗方法应当与其它ATA危险分层低风险患者相同。推荐颈部US检查对侧疾病或局部淋巴结疾病。少于一次甲状腺全切术（TT）的儿童不需要进行完全甲状腺切除术（CT），除非US和细胞学检查证明对侧甲状腺疾病或恶性淋巴结病。

进展性甲状腺癌患者的最佳治疗方法

①可考虑全身性治疗。在开始治疗之前，应当咨询该领域的专家。

②参加临床试验接受治疗。

③口服激酶抑制剂。

四、滤泡状甲状腺癌（FTC）

①儿童FTC是一种罕见的恶性肿瘤。由于缺乏有关儿童FTC的数据，不能得出有力的治疗建议

②有血管侵入肿瘤（累及>3处血管）、远处转移和/或肿瘤体积>4cm的患者，应当采取甲状腺全切除术和术后RAI分期。

③FTC瘤体积<4cm、有/无微血管侵入（≤3处血管）患者，可采取单纯的腺叶切除术（而非甲状腺全切除术）以及¹³¹I疗法。

④所有FTC儿童应当考虑遗传咨询和基因测定PTEN突变，特别是巨头畸形或家族病史提示PTEN错构瘤性肿瘤综合症的儿童。

影响儿童DTC诊断的特殊问题

DTC儿童可能会受不良心理影响，不依从LT4疗法。注意这种可能性，在DTC儿童长期随访中，支持性的心理辅导是重要的辅助治疗方法。需要进一步研究DTC诊断和治疗对儿童生活质量的影响。

PTC儿童监测期多长

据报道，儿童DTC初始治疗40年后出现复发。因此，儿童DTC应当终生随访。