糖尿病肾脏病（DKD）是指由糖尿病所致的慢性肾脏病，主要表现为尿白蛋白/肌酐比值（UACR）≥ 30 mg/g 和（或）估算的肾小球滤过率（eGFR）<60 ml∙min-1∙（1.73 m2）-1，且持续超过 3 个月 [1]。
国外报道，有 20%～40% 的糖尿病患者合并 DKD [1]。而荟萃分析显示，我国 2 型糖尿病（T2DM）患者的 DKD 患病率为 21.8% [1]。
最近，在中华医学会发布的《中国糖尿病肾脏病防治指南（2021 年版）》（下称「新指南」）中，对于 T2DM 合并 DKD 患者的降糖药物选择，新指南给出了哪些建议？这些药物在临床中有哪些使用注意呢？
基于循证证据：DKD 患者降糖首选 SGLT2i
新指南建议，T2DM 合并 DKD 的患者应优先考虑具有肾脏获益证据的降糖药物，同时应充分考虑患者的心、肾功能情况，并根据估算肾小球滤过率（eGFR）调整药物剂量；尽量避免使用低血糖风险较高的药物；还应考虑其他并发症、体重、经济状况及患者偏好等因素 [1]。
虽然二甲双胍仍作为 T2DM 合并 DKD［eGFR ≥ 45 ml∙min-1∙（1.73 m2）-1］ 患者的一线降糖药物，但是新型降糖药物，如钠⁃葡萄糖共转运蛋白 2 抑制剂（SGLT2i）和胰高糖素样肽⁃1 受体激动剂（GLP⁃1RA），因多个大型循证研究证明其具有明确的心血管及肾脏保护作用，在 DKD 治疗中的地位已经崛起，受到美国糖尿病协会（ADA）、欧洲糖尿病研究协会（EASD）、中华医学会糖尿病学分会（CDS）指南的强烈推荐 [2,3,4]。
新指南也同样推荐，T2DM 合并 DKD 的患者只要没有禁忌证均应给予 SGLT2i，若存在禁忌证则推荐使用具有肾脏获益证据的 GLP⁃1RA[1]。
新指南作出如此推荐，或是因众多 SGLT2i 的心血管结局试验（CVOT）研究结果一致显示，SGLT2i 不仅可改善肾脏「软终点」（尿白蛋白排泄量），对「硬终点」（包括 eGFR 下降 ≥ 40% 或血清肌酐加倍、ESKD 或肾替代治疗、肾病死亡）也具有显著的改善作用；而一些 GLP‐1RA 主要对肾脏「软终点」具有改善作用，对「硬终点」的改善目前仅有探索性分析的数据 [5]。
SGLT2i 的临床使用：用药关注 eGFR，警惕不良反应
SGLT2i 可抑制肾脏对葡萄糖的重吸收，降低肾糖阈，从而促进尿糖的排出，目前在我国上市的 SGLT2i 有达格列净、恩格列净、卡格列净和艾托格列净 [2]。
SGLT2i 可单用或联合其他降糖药物治疗成人 T2DM 合并 DKD，其降糖疗效依赖于 eGFR2,6，因此需根据 eGFR 确定用药方案。
SGLT2i 单药治疗亦能降低糖化血红蛋白（HbA1c） 0.5%～1.2%，在二甲双胍基础上联合治疗可降低 HbA1c 0.4%～0.8%[2]。
SGLT2i 还有一定的减轻体重和降压作用，可使体重下降 0.6～3.0 kg[2]。
在安全性方面，SGLT2i 的常见不良反应为泌尿系统和生殖系统感染及与血容量不足相关的不良反应，其单药治疗不增加低血糖风险，但与胰岛素或胰岛素促泌剂联用时则增加低血糖风险[2]。
因此，SGLT2i 与胰岛素或胰岛素促泌剂联用时应下调胰岛素或胰岛素促泌剂的剂量 [2]。具体内容总结见表 1[6,7]。
表 1 我国上市的 SGLT2i 临床使用概览
GLP-1RA：小剂量起始，不必轻易停药
GLP‐1RA 通过激活 GLP‐1 受体以葡萄糖浓度依赖的方式刺激胰岛素分泌和抑制胰高糖素分泌，同时增加肌肉和脂肪组织葡萄糖摄取，抑制肝脏葡萄糖的生成而发挥降糖作用，并可抑制胃排空，抑制食欲[2]。
我国上市的 GLP‐1RA 依据药代动力学分为短效的贝那鲁肽、艾塞那肽、利司那肽和长效的利拉鲁肽、艾塞那肽周制剂、度拉糖肽和洛塞那肽 [2]。
GLP‐1RA 可单独使用或与其他降糖药物联合使用，除了带来肾脏获益，还能部分恢复胰岛 β 细胞功能，降低体重，改善血脂谱 及降低血压 [2]。
在安全性方面，GLP‑1RA 单独使用极少发生低血糖，但与其他降糖药物联用时低血糖的发生风险增加 [8]。
因此，如果患者已经采用不包含 GLP‑1RA 在内的二联或三联降糖治疗方案且 HbA1c 已达标，而基于合并 DKD，患者需要加用 GLP‑1RA 时，可以考虑停用一个二甲双胍以外的降糖药物或减少其剂量 [8]。
恶心、呕吐、腹泻等胃肠道反应也是 GLP-1RA 较常见的不良反应，一般随着治疗时间的延长而逐渐减轻。
临床使用可从小剂量起始，逐渐加量 [8]，不必轻易停药。确实不耐受者再停药并及时更改为其他治疗方案 [8]。
此外，GLP‑1RA 所致的胃肠道反应可能会加重 T2DM 合并严重胃肠道疾病（如重度胃轻瘫、炎症性肠病）患者的胃肠道不适，故此类患者不推荐使用 [8]。具体内容总结见表 2[9]。
表 2 我国上市的 SGLT2i 临床使用概览
总的来说，SGLT2i 和 GLP-1RA 在 DKD 治疗中的地位已经崛起，临床医生有必要掌握其使用指征、禁忌及注意事项，平衡疗效与风险，让患者获益。
编辑 | 圆脸大侠
题图 | 站酷海洛
投稿 | drugs@dxy.cn
参考文献
1. 中华医学会糖尿病学分会微血管并发症学组. 中国糖尿病肾脏病防治指南（2021年版）. 中华糖尿病杂志, 2021,13(8): 762-784.2. 中华医学会糖尿病学分会. 中国2型糖尿病防治指南. 中华糖尿病杂志, 2021, 13(4):315-408.3. American Diabetes Association. Pharmacologic Approaches to Glycemic Treatment: Standards of Medical Care in Diabetes-2021. Diabetes Care, 2021, 44(Suppl 1):S111-S124.4. Davies MJ, D'Alessio DA, Fradkin J, et al. Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes, 2018. A Consensus Report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care, 2018, 41(12):2669-2701.
5. 中华医学会糖尿病学分会, 中华医学会内分泌学分会. 中国成人2型糖尿病合并心肾疾病患者降糖药物临床应用专家共识中华糖尿病杂志，2020, 12(6):369-381.
6. 中华医学会, 中华医学会临床药学分会, 等. 2型糖尿病基层合理用药指南. 中华全科医师杂志, 2021, 20(6):615-630.
7. 达格列净、恩格列净、卡格列净和艾托格列净说明书
8. 中华医学会内分泌学分会, 中华医学会糖尿病学分会. 胰高糖素样肽‑1（GLP‑1）受体激动剂用于治疗2型糖尿病的临床专家共识. 中华内科杂志, 2020, 59 (11):836-846.
9. 贝那鲁肽、利司那肽、利拉鲁肽、艾塞那肽周制剂、度拉糖肽和洛塞那肽说明书
