在 2020 年 ACR 的痛风治疗指南中，别嘌醇被作为一线降尿酸药物推荐[1]，但由于在黄种人中，别嘌醇因可引发致死性超敏反应，令不少医生对这一药物望而却步，甚至有医生表示：「不作第一个处方别嘌醇的医生」 但是，包括今年新发布的《痛风基层合理用药指南》[2]在内的多个国内指南也推荐别嘌醇为一线降尿酸药物。 作为一线推荐药物的别嘌醇，安全性到底如何，临床医生在应用别嘌醇时应该如何降低超敏反应的发生风险呢？ 解答这个问题，需要先从别嘌醇的超敏反应综合征及其避免措施、适用人群这几个方面展开细说。
别嘌醇超敏反应综合征是什么？
大体上，药物不良反应分为 A 类和 B 类两种。
简单讲，可以把 A 类视为药物直接的毒性引起的各种不适；而 B 类反应称为超敏反应，由药物成分与机体免疫系统发生反应所产生的免疫损伤，表现多样。 A 类反应与药物的剂量呈明确的相关性，而 B 类反应与药物剂量的关系相对不够紧密，主要与自身免疫状态相关。 别嘌醇令人担心的，就是可能引发较为严重的超敏反应——别嘌醇超敏反应综合征（AHS）。 AHS 还有一些其他的名称，如别嘌醇相关严重皮肤不良反应（SCAR），在表现上与药物诱发超敏反应综合征（DiHS，又称 DESS）或 Stevens-Johnson 综合征（SJS）和中毒性表皮坏死溶解症（TEN）有时存在重叠，具体情形如下图：
注：别嘌醇相关超敏反应的表现，AHS：别嘌醇超敏反应综合征，DRESS：药物诱发超敏反应伴嗜酸细胞增多综合征，MPE：斑丘疹样皮疹，SCAR：严重皮肤不练反应，SJS/TEN：Stevens-Johnson综合征和中毒性表皮坏死溶解症[3]
症状：
当发生 AHS 时，可能出现多形红斑、表皮溶解、剥脱性皮炎、斑丘疹等多样性皮疹，常伴有发热、白细胞增多、嗜酸细胞增多以及肝肾功能异常。 AHS 在不同地区的发生率不等，我国台湾的一项调查表明，在新起始治疗的人群中 AHS 的发生率大约为 0.5 例/百患者/年[4]。虽然 AHS 并不常见，但同一研究的数据显示 AHS 发生后的致死率为 8.3% [4]，其他报道中的死亡率为 9%~20%[5]，的确需要引起重视。 诊断：
依据 2005 年 Gutierrez-Macias A 等制订的 AHS 诊断标准[6]
注：AHS 的诊断标准
治疗：
目前对于 AHS，除了停药+支持治疗，并无其他有效治疗方法。
AHS 相关危险因素：
AHS 属于 IV 型超敏反应，目前认为是由于别嘌醇的活性代谢产物氧嘌呤醇与 HLA 分子结合进而导致 T 细胞活化所引起的免疫反应。当存在 HLA-B*5801 基因型时，这种反应发生率显著增加。
此外，相对高的药物浓度也与 AHS 相关，肾功能不全、合并应用利尿剂都会增加氧嘌呤醇的浓度。
与 AHS 相关的危险因素可以分为可干预性与非可干预性两类：
注：与 AHS 相关的危险因素 有研究显示，AHS 的中位发生时间为起始治疗后的 30 天，90% 的案例在治疗后 180 天内发生（下图）[7]。
注：AHS 的发生时间，中位时间为 30 天，90% 于用药后 180 天发生。
如何避免 AHS 的发生？
主要的措施包括：
用药前筛查 HLA-B*5801 基因
从小剂量开始给药
避免联合应用利尿剂
对于肾功能不全的患者慎重用药
密切关注用药后的反应
HLA-B*5801 阳性的个体应用别嘌醇需要慎重，但并非不能应用。 有研究发现， HLA-B*5801 阳性群体中，肾功能正常者 AHS 发生率不超过 2.7%[8]，而肾功能不全者中的发生率高达 18%[9]。因此，对于肾功能不全的个体，应用别嘌醇要慎重。 ACR 指南推荐，起始治疗时，别嘌醇的日剂量不应超过 100 mg[1]，对于肾功能不全者，剂量应进一步调低，有研究发现，每日别嘌醇剂量不超过 1.5xGFR(mg)时，可以减少 AHS 的发生率[7]。 鉴于发生 AHS 的中位时间为 30 天，在起始治疗的第一个月，尤其应该关注有无皮疹等表现；此外，即使起始治疗的前几个月没有发生 AHS，也不能完全对AHS 放松警惕。
哪些人群适用别嘌醇？
肾功能正常且 HLA-B*5801 阴性的个体，应用别嘌醇相对安全。
对于 HLA-B*5801 阳性的个体，如果肾功能正常，发生 AHS 的风险高于阴性个体，但仍可尝试从小剂量起始治疗，如果肾功能不全，应尽可能避免应用别嘌醇。 目前一些医疗机构无法进行 HLA-B*5801 检测，针对这种情况，也可应用别嘌醇，但剂量应该从更低水平开始，每日 50 mg 甚至隔日 50 mg，四周后如无不良反应发生，可根据尿酸下降情况调整用量。
为何别嘌醇是首选药物？
目前的多个指南均推荐抑制尿酸生成的药物作为一线降尿酸药物，这类药物包括了别嘌醇及非布司他，而非布司他因心血管安全性存在可能的风险，不被作为首选药物。
（图自：用药助手 App）
别嘌醇的 AHS 风险在黄种人中虽然较欧美偏高，但通过对 AHS 的危险因素进行了解，并合理选择适用人群，在密切监测药物反应的前提下，别嘌醇还是可以作为降尿酸的首选药物。
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策划 | 圆脸大侠
题图 | 站酷海洛投稿 | drugs@dxy.cn参考文献：
[1] FitzGerald JD, Dalbeth N, Mikuls T, et al. 2020 American College of Rheumatology Guideline for the Management of Gout[J]. Arthritis Rheumatol, 2020. doi: 10.1002/art.41247
[2]痛风基层合理用药指南[J]. 中华全科医师杂志, 2021, 20(6): 631-638. doi: 10.3760/cma.j.cn114798-20210317-002
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[4]Yang C-Y, Chen C-H, Deng S-T, et al. Allopurinol Use and Risk of Fatal Hypersensitivity Reactions: A Nationwide Population-Based Study in Taiwan[J]. JAMA internal medicine, 2015, 175(9): 1550-1557. doi: 10.1001/jamainternmed.2015.3536
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[8]Hung S-I, Chung W-H, Liou L-B, et al. HLA-B*5801 allele as a genetic marker for severe cutaneous adverse reactions caused by allopurinol[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2005, 102(11): 4134-4139. doi:
[9]Jung J-W, Song W-J, Kim Y-S, et al. HLA-B58 can help the clinical decision on starting allopurinol in patients with chronic renal insufficiency[J]. Nephrology, dialysis, transplantation : official publication of the European Dialysis and Transplant Association - European Renal Association, 2011, 26(11): 3567-3572. doi: 10.1093/ndt/gfr060
