肾素-血管紧张素系统（RAAS）抑制剂是治疗糖尿病合并慢性肾病患者、延缓肾功能进行性减退的基石。
中国 2 型糖尿病防治指南（2020 年版）推荐对伴高血压的糖尿病肾病患者，首选 ACEI 或 ARB 类药物治疗。美国 ADA 指南建议，尿白蛋白应减少至少 30% 以减缓糖尿病患者 CKD 的进展。
但研究发现 40 ~ 50% 的患者对 RAAS 抑制剂无反应，经治疗后尿白蛋白的减少幅度没有达标（减少 30%），因此需要替代疗法来解决这些患者对 RAAS 抑制剂的抗药情况。
目前已有许多其他机制的新药，例如 SGLT2 抑制剂、DPP4 抑制剂、内皮素受体拮抗剂和 Janus 激酶（JAK-STAT）抑制剂可减少白蛋白尿，但患者对这些新型药物的蛋白尿降低反应也存在显着差异。
近期发表在Diabetes Care 的一项研究，对四种主要的降尿白蛋白药物 RAAS 抑制剂（替米沙坦）、SGLT2 抑制剂（恩格列净）、DPP4 抑制剂（利格列汀）和 JAK-STAT 抑制剂（巴瑞替尼）进行了前瞻性轮换研究，以探究患者个体的尿白蛋白降低反应，从而优化治疗。
>> 方法及人群 <<
研究纳入 UACR 在 30 至 500 mg/g 之间、eGFR > 45 mL/min/1.73 m2 的 1 型糖尿病及 2 型糖尿病成人。
受试者被随机分配使用替米沙坦（80 mg）、恩格列净（10 mg）、利格列汀（5 mg）和巴瑞替尼（2 mg）轮换治疗，每种药物使用 4 周，两药治疗间隔 4 周清除期。然后每个受试者再次使用上阶段试验中降低该受试者 UACR 效果最显著的药物，继续治疗 4 周（确认使用阶段）。
评估确认使用阶段与多药物轮换治疗阶段，表现最好的药物与其他三种药物在降低 UACR 方面的差异。
>> 研究结果 <<
共有 26 例 1 型糖尿病患者和 37 例 2 型糖尿病患者完成试验。
1. 多药物轮换治疗期间，使用每种药物后 UACR 的变化
在第一阶段试验（四种药物轮换治疗）期间，替米沙坦治疗期间平均 UACR 相对于基线的变化为 -31.0%，患者间差异较大（95%CI -36.7%，-24.8%）。
在恩格列净、利格列汀和巴瑞替尼治疗期间，参与者的平均 UACR 相对于基线的平均变化分别为 -2.4%（95%CI -11.3%，7.4%）、-8.5%（95%CI -16.9%，0.7%），和 -1.1%（95%CI -10.9%，9.7%）。在每个 4 周的清除期结束时，UACR 值恢复到基线水平。
使用每种药物前、后以及药物洗脱期后 UACR 的变化
2. 降尿白蛋白最有效的药物
在 33 名受试者（52%）中替米沙坦效果最佳，使用恩格列净、利格列汀、巴瑞替尼效果最好的受试者分别为 11 名（17%）、11 名（17%）、8 名（13%）。有 24 名受试者（38.1%）第一个分配的药物效果最好。
多药物轮换治疗阶段，参与者个人表现最佳药物的 UACR 相对于基线的平均变化为 -39.6%，确认使用阶段 UACR 相对于基线的平均变化为 -22.4%。其他三种药物的平均 UACR 相对于基线的变化为 -1.6%（95%CI -4.3%，8.0%）。
实心彩色方块（1 型糖尿病）或圆（2 型糖尿病）代表第一阶段试验中最佳药物的 UACR 变化；空心彩色方块或圆代表确认治疗期间的 UACR 变化。灰色圆代表其他三种药物的 UACR 变化。
垂直线右侧，方块表示在第一个和确认治疗期间个体表现最好的药物的平均 UACR（95%CI）变化；橙色圆圈显示轮换方案中其他三种药物的平均 UACR 变化。主要结果是受试者表现最佳药物的确认使用与其他三种药物的平均 UACR 反应（由浅蓝色方块和橙色圆圈表示）之间的 UACR 差异。
3. UACR 达标情况
在替米沙坦、恩格列净、利格列汀和巴瑞替尼治疗期间，分别有 31 名（49.2%）、16 名（25.4%）、13 名（20.6%）和 6 名（9.5%）受试者的 UACR 降低了 30% 以上。相比之下，45 名受试者（74.1%）使用其表现最佳的药物实现了超过 30% 的 UACR 降低。
在使用替米沙坦治疗期间未使 UACR 降低 > 30% 的受试者中，9 人对恩格列净有反应（即 UACR 降低 > 30%），7 人对利格列汀有反应，3 人对巴瑞替尼有反应。
17 名受试者对所有药物均无反应。
确认使用阶段，表现最好的药物降低 UACR 的程度与多药物轮换治疗阶段一致（Pearsonr = 0.39；95%CI 0.16，0.66；P = 0.017）。一般而言，同一个受试者使用各种药物对 UACR 变化的影响没有相关性（如下图）。
但是在患有 1 型糖尿病的受试者中，观察到替米沙坦和利格列汀之间 UACR 反应呈统计学显著正相关（r = 0.58；P = 0.021）。相反，在患有 2 型糖尿病的参与者中，观察到具有统计学意义的负相关（r = 0.19；P = 0.036）。
4. 预测因子
对替米沙坦反应最佳的受试者更有可能患有 2 型糖尿病，而对巴瑞替尼反应最佳的受试者更有可能患有 1 型糖尿病。此外未发现受试者有何临床特征可用于预测药物对 UACR 的影响。
>> 结论与局限性 <<
四种药物对 UACR 的影响因人而异，某种药物使一部分人尿蛋白大幅降低，而另一部分人则没有，暂未发现有何临床特征可以预测这种影响。
本研究验证了，在使用降尿白蛋白的首选药物 ARB（替米沙坦）的人中，仅有一半达到了 ADA 推荐的控制目标（尿白蛋白减少 30%）。74% 的受试者在使用个人表现最好的药物后实现了 >30% 的白蛋白尿减少，这表明只要适当考虑药物反应的个体差异，许多患者可以使用单一药物达到指南目标。
此外研究发现，在大多数 2 型糖尿病受试者中表现最好的药物是替米沙坦，而巴瑞替尼则很少有效。相反，在患有 1 型糖尿病的受试者中，巴瑞替尼在更大比例的受试者中表现最佳。这种现象可能反映了 1 型和 2 型糖尿病之间潜在病理生理学的差异。
局限性：
试验要求苛刻，6 名受试者者未完成研究，另外 6 名受试者因影响个体 UACR 反应的因素而被排除在分析之外；
研究时间相对较长，不能排除随着时间的推移，受试者疾病进展和/或导致蛋白尿波动的其他因素的变化；
未研究联合疗法的个体反应；
非盲设计可能影响安全性评估；
治疗期只持续了 4 周，并且没有确定个体对每种药物长期影响的反应。
原文：Optimization of Albuminuria-Lowering Treatment in Diabetes by Crossover Rotation to Four Different Drug Classes: A Randomized Crossover Trial. Diabetes Care. 2023 Mar 1;46(3):593-601. doi: 10.2337/dc22-1699.
总结与点评
DKD 的发病率较高，肾素-血管紧张素系统抑制一直是 DKD 治疗的基石。数项大型试验提示，血管紧张素抑制可降低从尿白蛋白正常或轻度升高进展为尿白蛋白中度升高的风险，还可降低从尿白蛋白中度升高进展为尿白蛋白重度升高的风险。
虽然 ACEI 与 ARB 联合治疗相比单药治疗可减少尿白蛋白，但联合治疗不能防止肾脏疾病进展或死亡，还会增加严重不良事件发生率。因此，ACEI 加 ARB 联合治疗不应该用于 DKD 患者。同样，肾素抑制剂联合 ACEI 或 ARB 似乎不能维持肾功能，还会增加不良事件的风险，也不建议联用。
此外，无论血糖控制如何，都推荐对大多数 2 型糖尿病合并 DKD 的患者使用 SGLT2 抑制剂。SGLT2 抑制剂可预防重要肾脏终点，包括 ESKD。
对于在使用 ACEI 或 ARB 的情况下，血清钾 ≤ 4.8 mEq/L，eGFR ≥ 25 mL（min·1.73 m2），且测量或估计白蛋白尿 ≥ 30 mg/d 的 2 型糖尿病患者，可使用非甾体类选择性 MRA。该药在 2 型糖尿病合并 DKD 的患者中可以减缓肾功能损害的进展，减少心血管事件，同时不太影响血压，仅轻微升高血钾，注意定期检测血钾水平。
除 SGLT2 抑制剂以外，GLP-1 受体激动剂在已有心血管疾病或肾病的患者中最能改善心血管和肾脏结局。因此，2 型糖尿病合并 DKD 的患者如果在初始降糖治疗（多为二甲双胍）和 SGLT2 抑制剂治疗后血糖不达标，可使用 GLP-1 受体激动剂改善血糖控制，甚至可能有进一步获益。
✩ 本文仅供医疗卫生等专业人士参考
