1高血压的定义
高血压定义为在未使用降压药物的情况下，非同日 3 次测量诊室血压，SBP ≥ 140 mmHg 和（或）DBP ≥ 90 mmHg。研究证实，高血压与中风、冠脉疾病和其他心血管疾病例如心衰、房颤以及慢性肾病的风险增加有关，在过去十年，高血压导致的死亡率增加了 34.2%。
而强化降压，不仅能够预防心血管事件，还能降低总死亡率，因此应积极控制高血压。
2难治性高血压
（1）定义
难治性高血压指在改善生活方式的基础上，应用了合理可耐受的 ≥ 3 种降压药物（包括利尿剂）治疗 > 1 月血压仍未达标，或服用 ≥ 4 种降压药物血压才能有效控制。难治性高血压中约有 90% 为原发性高血压，继发性高血压大多表现难治性高血压。
（2）病因
难治性高血压的病因包括：
容量超负荷、未经治疗的阻塞性睡眠呼吸暂停和肾血管疾病；
甲状旁腺功能亢进、甲状腺疾病、或者一些罕见情况例如嗜铬细胞瘤、副神经节瘤或肾素瘤导致激素异常；
原发性醛固酮增多症或皮质醇增多症。
此外研究发现，部分难治性高血压患者醛固酮增加，而这些人并未患有醛固酮增多症。
（3）主要特征
钠潴留是难治性高血压的主要特征，许多难治性高血压患者患有盐敏感型高血压，在这种情况下，钠摄入量增加会导致钠和水潴留导致血压升高。减少盐摄入量可能会降低血压，但通常不足以使血压达到正常水平。
（4）治疗
健康生活方式：
控制体重；
限制酒精摄入；
限制钠盐的摄入、增加钾摄入；
高纤维、低脂饮食；
每天进行 50% 最大耗氧量强度的有氧运动至少 30 分钟，且每周尽量多的天数进行体力活动；
注意心理调节，减轻精神压力，保持心理平衡。
药物治疗：
需要联合 ≥ 3 种不同降压机制的药物，标准联合方案钙拮抗剂 + ARB/ACEl ＋ 利尿剂，ARNI（沙库巴曲缬沙坦）可替代 ARB/ACEI。
既往文献表明加用螺内酯、比索洛尔、多沙唑嗪、阿米洛利或可乐定作为 第 4 种药物均能显著降低血压，醛固酮受体拮抗剂（螺内酯 12.5 ～ 50 mg/日）降压作用相对最强。
难治性高血压和醛固酮合成
图片来源：文献截图
醛固酮是治疗高血压的药理学靶标，其合成受肾素和血管紧张素蛋白的调节。图片展示了常用于治疗高血压的药物类别及其在肾素-血管紧张素-醛固酮系统中的作用位点。其中 Baxdrostat 阻断醛固酮合酶（也称为 CYP11B2），从而抑制醛固酮的合成。其他用于阻断醛固酮作用的药物（例如螺内酯、依普利酮和非甾体盐皮质激素受体拮抗剂 [MRA]）会抑制醛固酮激活盐皮质激素受体。
▌ 螺内酯
螺内酯与醛固酮竞争结合盐皮质激素受体（也称为醛固酮受体），该受体在肾脏的远曲小管细胞中表达。
螺内酯与受体的结合抑制醛固酮依赖性钠钾交换，导致钠和水的排泄和钾的滞留。螺内酯是一种弱利尿剂，通常与另一种靶向近端小管药物一起给药以增加利尿作用。在某些患者中，使用螺内酯可能会导致高钾血症。螺内酯是非选择性的——它结合雄激素和孕激素受体，导致脱靶效应如乳房发育症。
▌ Baxdrostat
新药 Baxdrostat 可抑制催化胆固醇合成醛固酮最后步骤的 CYP11B2 酶（也称为醛固酮合酶），进而抑制醛固酮的合成来降低醛固酮的水平。CYP11B2 酶与皮质醇合成途径中的最终酶 CYP11B1（也称为 11β-羟化酶）具有 93% 的序列相似性，导致早期醛固酮合酶抑制剂也会抑制皮质醇的合成。
但 Baxdrostat 对 CYP11B2 具有高度选择性，在临床前和 1 期试验中，Baxdrostat 对酶抑制具有 100:1 的选择性，并且多个剂量水平的 Baxdrostat 降低血浆醛固酮水平但不降低皮质醇水平。
2 期试验的结果于 2022 年美国心脏病学会年会公布，显示接受 Baxdrostat 2 mg 治疗的患者诊室收缩压水平降低 20.3 mmHg，比安慰剂组多降低 11.0 mmHg；患者的血压降低与 Baxdrostat 剂量相关。结果同步线上发表于 NEJM，近期已正式刊出（N Engl J Med 2023; 388:395-405. DOI: 10.1056/NEJMoa2213169）。
BrigHTN 2 期试验：研究内容及结果
在这项多中心、安慰剂对照试验中，研究者将患有难治性高血压、血压为 130/80 mmHg 或更高，并且正在接受稳定剂量的至少三种降压药（包括一种利尿剂）的患者随机分配至 Baxdrostat 组（每天一次接受 Baxdrostat[0.5 mg、1 mg 或 2 mg]）或安慰剂组，治疗持续 12 周。主要终点是到第 12 周时收缩压的变化。
共有 248 名受试者完成了试验。在 2 mg、1 mg、0.5 mg Baxdrostat 组和安慰剂组中观察到收缩压变化分别为 -20.3 mmHg、-17.5 mmHg、-12.1 mmHg 和 -9.4 mmHg 。2 mg 组和安慰剂组之间收缩压变化的差异为 -11.0 mmHg（95% CI，-16.4 ～- -5.5；P < 0.001），1 mg 组和安慰剂组之间的差异为 -8.1 mmHg（95% CI，-13.5 ～ -2.8；P = 0.003）。
图片来源：文献截图
试验期间没有发生死亡事件、归因于 Baxdrostat 的严重不良事件以及肾上腺皮质功能不全。2 名受试者发生了与 Baxdrostat 相关的钾水平升高（6.0 mmol/L 或更高），停药和重新启动药物后血钾升高的情况没有复发。
结论与意义：难治性高血压患者接受 Baxdrostat 治疗后可出现剂量相关的血压降低，且不影响皮质醇水平。在显著降低血压的同时，Baxdrostat 具有良好的耐受性和安全性，试验期间无死亡及严重不良反应事件。
3
未来展望
用于难治性高血压的靶向肾素-血管紧张素-醛固酮系统的新药包括：非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂和反义寡核苷酸或小分子干扰 RNA。
非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂，如 finerenone 和 esaxerenone，其血浆半衰期比螺内酯更长，且对盐皮质激素受体具有特异性，没有明显的激素副作用；靶向作用于肝脏中血管紧张素原合成的反义寡核苷酸和 RNA 干扰寡核苷酸尚在研究中；抑制醛固酮合成的新药例如 Baxdrostat 可能亦可作为难治性高血压治疗的可选药物。
原文：
Leopold JA, Ingelfinger JR. Aldosterone and Treatment-Resistant Hypertension. N Engl J Med. 2023, 388(5):464-467. doi: 10.1056/NEJMe2213559.
总结与点评
难治性高血压是指的是在使用足量且搭配合理的 ≥ 3 种抗高血压药物 ( 包括利尿剂) 治疗 1 个月，血压仍不能控制为＜140/90 mmHg，或服用 ≥ 4 种降压药物血压才能有效控制。其发生的可能机制包括肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活、交感神经过度激活、水钠潴留和内皮细胞功能受损等。
醛固酮一直是治疗高血压的药理学靶点。用于难治性高血压的靶向肾素-血管紧张素-醛固酮系统的新药包括：非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂和反义寡核苷酸或小分子干扰 RNA。一种叫做 baxdrostat 的新型小分子药物（（也称为 CYP11B2），它能抑制抗治疗高血压患者的醛固酮合酶。从而抑制醛固酮的合成。其他用于阻断醛固酮作用的药物（例如螺内酯、依普利酮和非甾体盐皮质激素受体拮抗剂 [MRA]）会抑制醛固酮激活盐皮质激素受体。
此外，研究发现醛固酮水平升高与肺动脉高压、肥胖、胰岛素抵抗以及代谢综合征相关，因此抑制醛固酮合成的作用可能不止局限于治疗难治性高血压。
✩ 本文仅供医疗卫生等专业人士参考
其他参考资料：[1] 加拿大高血压教育计划（CHEP）. 2020 加拿大高血压指南：难治性高血压的管理. Can J Cardiol. 2020, 36（5）.[2] Freeman MW, Halvorsen YD, Marshall W, et al. Phase 2 Trial of Baxdrostat for Treatment-Resistant Hypertension. N Engl J Med. 2023, 388:395-405. doi: 10.1056/NEJMoa2213169[3] 第十六届东方心脏病学会议，李勇教授：难治性高血压的评估和管理.
