最近The Lancet杂志开辟专栏对HDL（HDL-C）与心血管疾病相关性的起源、进展及前景进行了详细阐述。以下为文章概述，与读者分享。
前言
高密度脂蛋白（HDL）含有的胆固醇（HDL-C）与冠心病风险呈反比，是预测心血管疾病风险的关键因素。尽管HDL具有预防动脉粥样硬化作用，但是研究者尚不了解HDL与动脉粥样硬化的因果关系。而人类遗传学及相关临床试验的失败经历加剧了人们的疑惑。
尽管如此，诸如胆固醇酯转运蛋白（CETP）抑制剂等升高HDL-C浓度的药物已经进入了后期临床开发阶段，而包括胆固醇逆转运等促HDL功能的治疗方案也进入了早期临床研究阶段。
起源
20世纪60年代，研究者通过超速离心法第一次分离出HDL，并对描述了其性质。后来人们成功的在大样本患者或大型流行病学研究中测量HDL（HDL-C）胆固醇含量从而分析HDL-C与冠心病相关性，这很大程度归功于含apoB脂蛋白沉淀技术方面的进步。
弗雷明汉心脏研究（Framingham Heart Study）是第一个给出HDL-C与冠心病关系令人信服证据的临床试验。这些观察性研究数据成为了著名 “好胆固醇HDL”理论的基石，并促使临床治疗开始关注HDL，倾向于升HDL-C治疗。
HDL动脉粥样硬化保护作用最早于20世纪80年代至90年代由一系列动物实验数据得出。这些临床前数据与流行病学数据一致，强化了HDL心血管保护假说，使HDL成为动脉粥样硬化治疗新方案的明星靶点。
与此同时，人们在血浆HDL-C浓度分子及生理调控机制方面有重大突破。全球实验室通力合作得出了一个全面但可能尚不完整的HDL代谢途径。
1.HDL合成及成熟步骤如下：
（1）HDL起源于肝脏及小肠，两者可合成分泌apoA-Ⅰ。 apoA-Ⅰ经过短暂的脂质结合蛋白阶段，继而与胆固醇磷脂转运体ABCA1（ATP结合盒A1）结合，后获取脂质形成幼稚HDL，其中ABCA1主要由干细胞及肠细胞分泌。
（2）HDL进一步富含甘油三酯的脂蛋白水解的脂质及载脂蛋白，正是这一环节使HDL与甘油三酯呈负相关。
（3）卵磷脂胆固醇酰基转移酶（LCAT）作用于HDL的胆固醇，生成胆固醇酯，胆固醇酯是成熟HDL颗粒的核心成分。
2.两条主要的HDL胆固醇酯代谢通路，及一个次要通路，如下：
（1）由肝脏组织或生成类固醇组织经HDL清道夫受体B1（SR-BⅠ）直接摄取。SR-BⅠ具有选择性，胆固醇酯代谢后，apoA-Ⅰ解离、循环再利用。
（2）经血浆CETP运送至含apoB脂蛋白。CETP不仅剥离HDL颗粒胆固醇酯成分，也促使HDL富含甘油三酸脂。经CETP处理后HDL易受肝脂肪酶和内皮脂肪酶的脂肪分解修饰，进而形成较小HDL颗粒，易于快速分解代谢。
（3）次要通路位于肾脏，少量apoA-Ⅰ在脂质结合蛋白阶段后经滤过作用入肾，并最终由近端小管细胞分解。
可以看出，HDL代谢分解是一个庞大的网络系统，因此，血浆HDL-C浓度是众多步骤的共同作用结果，不应将其视为反向胆固醇转运的衡量指标。
部分医学及环境因素可影响体HDL代谢，如肥胖、2型糖尿病、炎症及吸烟等可降低HDL-C浓度，而雌激素、甲状腺激素、运动锻炼及酒精摄入可升高HDL-C。
衍生
虽然HDL假说受到了一定的挑战，但是其作为心血管疾病预测因素价值不可撼动，这也是本文要强调的一点。全球不同类型、数量众多的研究一致证明HDL-C是心血管事件独立预测因素，且预测效能较强。
在确诊心血管疾病患者的二级预防方面，研究者也提供强有力的证据证明HDL-C心血管事件预测作用。但是在他汀时代，接受他汀治疗患者的HDL-C与心血管事件的关系不甚清楚，且各研究结论出入较大。
但是HDL-C在心血管风险模型中保持不变的中心地位说明HDL-C作为独立心血管预测因素仍起到一定的作用。无论是AHA/ACC指南，还是欧洲指南都在其风险模型中肯定了HDL-C的风险预测重要地位。
有关HDL-C相关分析物的其他检测方式也引发了人们的研究兴趣，而这些因素的预测能力能否超过HDL-C始终是研究热点。例如，许多研究比较了血浆apoA-Ⅰ、HDL亚组分HDL2、HDL3、HDL颗粒数量（HDL-P）等因素与HDL-C在心血管预测方面的效果。
纷争
HDL假说面对两大挑战——来自人类基因研究的数据及随机对照试验结果。
1.人类基因研究
在人类基因研究方面，研究者研究了诸多造成血浆HDL-C降低的遗传病，包括apoA-Ⅰ、ABCA1及LCAT等基因遗传病。
研究者发现上述疾病虽然造成了患者HDL-C水平降低，但是HDL-C减少与早发冠心病之间的相关性不明，更有研究者指出一些遗传病患者HDL-C降低，但是这并不会加剧患者的动脉粥样硬化风险。
另一方面，近期对一些罕见突变的研究发现，虽然这些突变升高了患者HDL-C及apoA-Ⅰ浓度，但是这些变化似乎与冠心病保护作用无相关性。
2.失败的临床试验
一些升HDL药物的临床试验显示，药物并不能减少心血管事件。虽然这些研究各有缺陷，但是汇总分析的结果指出，HDL-C浓度本身未必能降低心血管疾病风险率。
在“前他汀”时代研究者证明了烟酸类药物可以升高HDL-C浓度，显著降低患者胆固醇水平，但是在近期开展的AIM-HIGH及HPS2-THRIVE研究中，研究者在他汀背景下加用烟酸，结果显示烟酸并不能减少患者心血管事件。
有关HDL假说的质疑更多来自于CETP抑制剂的临床经验。托彻普是第一个进入3期临床试验（ILLUMINATE研究）的CETP抑制剂，但是因为托彻普组患者过高的冠心病发病率及死亡率，该研究被迫过早收场。
研究者指出托彻普对血压及激素生成等环节具有脱靶效应，这或可解释服用托彻普后，患者虽然在HDL-C有所升高，但总体预后较差。
更为糟糕还在后面，达塞曲匹3期临床试验dal-OUTCOMES研究依然显示CETP抑制剂不能带来治疗收益。
基于上述临床试验数据，研究者现在更倾向于即使CETP抑制剂可以减少心血管事件，其机制或是降低LDL-C水平，而不是升高HDL-C。
变革
基于以上研究结果及各方意见，研究者开始重组原有的HDL假说，并获得了一个不同以往且更为精妙的理论——HDL功能假说。新学说指出，HDL功能与动脉粥样硬化保护作用存在因果关系，而不是已往认为的HDL本身，另一方面，HDL功能不能通过HDL-C浓度水平评估。
作为HDL功能的一个重要方面，HDL的促细胞胆固醇外排能力最为著名，得到的研究较多，简称HDL胆固醇外排。研究者发现调整HDL-C浓度后，HDL胆固醇外排与冠心病呈显著负相关，但仍需大型研究证实HDL胆固醇外排的预测作用。
此外，巨噬细胞胆固醇逆向运输，HDL与apoA-Ⅰ的抗炎、抗氧化等都是近几年HDL功能假说的研究方向，研究者试图证明这些因素与冠心病呈负相关，而且是独立于HDL-C之外的预测因素。
未来
本文作者认为现在还不能假设升高HDL-C可以降低心血管事件风险，也不能说HDL-C降低会升高心血管事件风险。但不是所有升HDL-C治疗方案都注定要失败，方案的成败取决于升高HDL的机制、对HDL功能的作用以及对其他脂蛋白的影响。
一个最明显的例子就是上述提及的CETP抑制剂“滑铁卢事件”，但是研究者发现CETP抑制剂降低了患者LDL-C及Lp（a）水平，而且下一步试验研究者应着眼于证实CETP抑制剂改善HDL功能的作用。
1.部分研究者将研究中心由升高HDL-C转为探索逆向胆固醇转运通路，例如，输注含apoA-Ⅰ的重组HDL颗粒或脂质结合型HDL颗粒在临床上已经取得了进展。
理论上，上调巨噬细胞外流通路具有动脉粥样硬化保护作用，例如肝脏Ⅹ受体可在转录水平提高ABCA1及ABGA1水平，研究证实肝脏Ⅹ受体激动剂可促进巨噬细胞逆向胆固醇转运，而且在动脉模型上抑制动脉粥样硬化。但肝脏Ⅹ受体副作用为加重肝脂肪负荷。
2.另一个治疗方式为拮抗miRNA-33。miRNA-33可以靶向作用于ABCA1及ABGA1，并降低其表达水平。研究者发现在小鼠模型上拮抗miRNA-33可升高逆向胆固醇转运并抑制动脉粥样硬化，在非灵长类动物模型表现出升高HDL-C作用。
3.提高LCAT活性也是HDL领域的研究热点。
结语
HDL-C是心血管疾病风险率的高效预测因素，这点是无可辩驳的，其衍生物检测尚带研究支持。旧时的HDL假说已经变得不合时宜，而HDL功能假说方兴未艾，需要进一步的研究论证。或许我们需要从新的角度理解HDL的心血管疾病保护作用。
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