大约 14.6% ～ 34% 的甲状腺功能亢进症（简称甲亢）患者和 33% 的 Graves 甲亢患者会发生贫血。由于临床医生对甲亢与贫血关系的重视度不足，或者是贫血患者无甲亢病史或甲亢症状不明显等情况，甲亢是一种非常容易被遗漏的贫血原因。
今天我们就来聊一聊。
#1
Graves 病贫血
Graves 病贫血（Graves disease anemia）是一种与 Graves 病直接相关的贫血，诊断上需排除其他可能的贫血原因，其患病率约为 22%，新诊断 Graves 病的患者中，男性和女性发生 Graves 病贫血的比例分别为 41.6%、17.5%，患者通常仅有轻度贫血。
贫血可能是 Graves 病唯一的血液系统表现，或可合并血小板或白细胞减少，偶可引起全血细胞减少。这是一种真正意义上的甲亢性贫血，其发病机制尚未明确，可能与造血干细胞功能障碍所致的骨髓增生异常有关。
Graves 病贫血患者的平均红细胞体积（MCV）通常略低于正常值下限，亦可处于正常水平；平均促红细胞生成素（EPO）水平处于正常范围内（15.5 ± 5.3 mIU/mL），但高于无贫血的 Graves 病患者，且 Graves 病贫血患者的血红蛋白水平与 EPO 和 C 反应蛋白水平呈负相关。
这类患者在接受 Graves 甲亢的治疗后，贫血可随之被治愈。一般，服用 16 周的抗甲状腺药物后，绝大多数 Graves 病贫血患者的血红蛋白水平恢复正常。
注意：当 Graves 病贫血呈小细胞性贫血时，铁代谢指标正常，无遗传性血红蛋白病的证据。
#2
恶性贫血
恶性贫血（pernicious anemia）的原因是萎缩性胃炎导致胃壁细胞无法分泌内因子和盐酸，饮食中的维生素 B12 呈未结合状态而难以被末端回肠吸收，从而引起巨幼红细胞性贫血。
目前认为这是一种自身免疫性疾病，与体内产生针对胃壁细胞或内因子的自身抗体有关。普通人群恶性贫血的患病率约为 0.13%，而 Graves 病患者恶性贫血的患病率为 1.4%。
当 Graves 病患者的血液检查提示巨幼细胞性贫血、维生素 B12 水平下降和外周血涂片示多形核白细胞增多，应高度警惕恶性贫血，需进一步通过胃壁细胞抗体或内因子抗体等检查明确诊断。
自身免疫性多内分泌腺病综合征指同时或先后出现 ≥ 2 种自身免疫性内分泌腺病，可分为 I 型和 II 型。
其中 II 型又称为 Schmidt 综合征，以原发性肾上腺皮质功能减退、自身免疫性甲状腺病、1 型糖尿病、恶性贫血等为主要表现。因此，当 Graves 病合并恶性贫血时，尚需考虑到该综合征可能。
#3
缺铁性贫血
甲亢可引起铁代谢和氧化应激改变，进而导致缺铁性贫血。新诊断 Graves 病的患者中，8% 存在缺铁性贫血。Graves 病合并贫血的患者中，22.6% 的贫血原因为缺铁。
甲亢与小细胞低色素性贫血的实验室指标（平均红细胞体积「MCV」、平均红细胞血红蛋白量「MCH」、平均红细胞血红蛋白浓度「MCHC」、红细胞压积「Hct」和血红蛋白）降低显著相关。
当甲亢合并缺铁性贫血的患者缺乏机体失血（包括月经出血）的证据，且对补铁治疗无反应（难治性缺铁性贫血）时，应考虑乳糜泻（celiac disease）的可能性。普通人群中乳糜泻的患病率约为 0.05%，而 Graves 病患者中乳糜泻的患病率约为 0.9%。
乳糜泻又称为麸质敏感性肠病，是指具有遗传易感性的个体，在摄入麸质蛋白后，肠道不耐受引发的慢性肠炎，其临床表现多样。该病患者甚至可能不出现明显症状或仅有非特异性症状，容易漏诊。缺铁性贫血（可伴维生素 B12 水平减低）是乳糜泻的常见表现。
自身免疫因素可能参与乳糜泻的发病过程，患者常存在 IgA 型抗麦胶蛋白抗体（AGA）和抗组织谷氨酰胺转氨酶抗体（tTGA）等自身免疫性抗体。因此，Graves 病患者亦可能合并乳糜泻，但目前尚未明确，治疗其中一种疾病是否影响另一种疾病的病程。
#4
自身免疫性溶血性贫血
Graves 病与自身免疫性溶血性贫血有关，但与免疫性血小板减少或恶性贫血相比，Graves 病患者较少合并自身免疫性溶血性贫血。目前已有报道称，单独使用抗甲状腺药物（丙硫氧嘧啶）可有效控制甲亢患者合并的自身免疫性溶血性贫血。
值得一提的是，Graves 病可能合并 Evans 综合征（自身免疫性溶血性贫血伴免疫性血小板减少性紫癜）。2015 年 Yasuda A 等学者曾报道一例 TSH 分泌性垂体腺瘤所致的继发性甲亢伴 Evans 综合征的案例。
#5
小结
综上所述，临床上，甲亢病程中合并贫血或以贫血为首发表现的甲亢患者并不少见，应当注意，甲亢患者可出现正细胞性、大细胞性和小细胞性贫血。
Graves 病贫血、恶性贫血、缺铁性贫血（包括乳糜泻所致者）、自身免疫性溶血性贫血等是甲亢患者相对常见的贫血原因。
慢性病性贫血（如合并类风湿关节炎）、再生障碍性贫血（与甲巯咪唑有关）、地中海贫血、遗传性血色病所致贫血也是目前已有报道的甲亢合并贫血的少见原因。
临床上，对于这类患者要提高紧惕，尽早明确贫血病因！
相关阅读：
编辑 | 番茄
题图 | 站酷海洛
投稿 | drugs@dxy.cn
参考文献：
[1] Wopereis DM, Du Puy RS, van Heemst D, et al. The Relation Between Thyroid Function and Anemia: A Pooled Analysis of Individual Participant Data. J Clin Endocrinol Metab. 2018;103(10):3658-3667. doi:10.1210/jc.2018-00481
[2] Hegazi MO, Ahmed S. Atypical clinical manifestations of graves' disease: an analysis in depth. J Thyroid Res. 2012;2012:768019. doi: 10.1155/2012/768019. Epub 2011 Nov 1. PMID: 22132347; PMCID: PMC3206356.
[3] Gianoukakis AG, Leigh MJ, Richards P, et al. Characterization of the anaemia associated with Graves' disease. Clin Endocrinol (Oxf). 2009;70(5):781-787. doi:10.1111/j.1365-2265.2008.03382.x
[4] M'Rabet-Bensalah K, Aubert CE, Coslovsky M, Collet TH, Baumgartner C, den Elzen WP, Luben R, Angelillo-Scherrer A, Aujesky D, Khaw KT, Rodondi N. Thyroid dysfunction and anaemia in a large population-based study. Clin Endocrinol (Oxf). 2016 Apr;84(4):627-31. doi: 10.1111/cen.12994. Epub 2016 Jan 19. PMID: 26662849.
[5] Boelaert K, Newby PR, Simmonds MJ, Holder RL, Carr-Smith JD, Heward JM, Manji N, Allahabadia A, Armitage M, Chatterjee KV, Lazarus JH, Pearce SH, Vaidya B, Gough SC, Franklyn JA. Prevalence and relative risk of other autoimmune diseases in subjects with autoimmune thyroid disease. Am J Med. 2010 Feb;123(2):183.e1-9. doi: 10.1016/j.amjmed.2009.06.030. PMID: 20103030.
[6] Dorgalaleh A, Mahmoodi M, Varmaghani B, et al. Effect of thyroid dysfunctions on blood cell count and red blood cell indice. Iran J Ped Hematol Oncol. 2013;3(2):73-77.
[7] Ogihara T, Katoh H, Yoshitake H, Iyori S, Saito I. Hyperthyroidism associated with autoimmune hemolytic anemia and periodic paralysis: a report of a case in which antihyperthyroid therapy alone was effective against hemolysis. Jpn J Med. 1987 Aug;26(3):401-3. doi: 10.2169/internalmedicine1962.26.401. PMID: 3694925.
[8] Yasuda A, Seki T, Oki M, Takagi A, Inomoto C, Nakamura N, Atsumi H, Baba T, Matsumae M, Sasaki N, Suzuki Y, Fukagawa M. A Case of a TSH-secreting Pituitary Adenoma Associated with Evans' Syndrome. Tokai J Exp Clin Med. 2015 Jun 20;40(2):44-50. PMID: 26150183.
