骨质疏松症是一种以骨量低、骨组织微观结构损坏导致骨脆性增加、易发生骨折为特征的全身性、代谢性骨病。其没有独特的临床表现，早期可以无任何不适，特别是继发性骨质疏松症可能会被原发病所掩盖。
随着病情进展，患者可能会出现腰背酸痛、乏力及关节痛等一系列的表现，严重时会出现驼背、身高变矮及脆性骨折（是指无外伤或轻微外伤情况下即引起骨折，最常见的就是腕部骨折、椎体骨折和髋关节骨折）。
早诊断早治疗对骨质疏松症的预后至关重要，今天，陈泉峰主任将结合文献，谈谈自己的一些体悟 ～ 欢迎大家讨论！
1、骨质疏松的分类及原因
骨质疏松按病因分为原发性和继发性两大类，其中原发性骨质疏松症包括绝经后骨质疏松症（Ⅰ型）、老年骨质疏松症（Ⅱ型）和特发性骨质疏松症（包括青少年型）。
原发性骨质疏松症：主要与遗传、种族、高龄、女性绝经、出生低体重等不可控因素及不健康的生活方式如吸烟、过度饮酒 / 咖啡、营养不良、饮食中钙及维生素 D 缺乏、日照减少等可控因素有关。
继发性骨质疏松症：继发于其他疾病或药物等明确原因所致的骨质疏松症，临床上以内分泌代谢疾病、结缔组织疾病、肾脏疾病、消化道疾病和药物（如糖皮质激素、抗癫痫药、过量甲状腺激素、噻唑烷二酮类、质子泵抑制剂等）所致多见。
2、如何诊断骨质疏松
应当注意，当病史、危险因素、临床表现、影像学检查和骨密度测量、实验室检查相结合提示骨质疏松，且合并有临床表现，才能称为骨质疏松症。
01. 基于骨密度的骨质疏松诊断标准
骨强度包括骨密度和骨质量，由于目前尚无确切方法检查骨质量，故以检查骨密度（即骨骼矿物质密度，BMD）为主。常用的测量技术主要包括双能 X 线吸收仪（DXA）、四肢 DXA 和定量 CT（QCT）等。
(1). DXA 测量的骨密度：是目前通用的骨质疏松症诊断指标。
表 1. WHO 推荐的基于 DXA 骨密度的骨质疏松诊断标准 
图源：作者整理
测量部位：选择腰椎（第 1～4 椎体）和髋部（选择股骨颈和全髋）3 个部位，以其中最低的 T 值进行判断。
如果上述部位中有 1 个部位测量受限（如严重变形、内固定、植入物干扰等）不能满足测量和诊断的需要，则增加「非优势侧前臂」作为补充测量部位 —— 桡骨远端 1/3 。
指南建议 DXA 诊断的测量部位首选髋部，主要是因为其对髋部骨折风险的预测值较高，但也有指南认为，腰椎是疗效评估的首选部位。
特别强调：对于儿童、绝经前女性和 ≤ 50 岁的男性，其骨密度水平的判断建议用同种族的 Z 值表示，Z 值 =（骨密度测定值 - 同种族同性别同龄人骨密度均值）/ 同种族同性别同龄人骨密度标准差。Z 值 ≤ -2.0 为「低于同年龄段预期范围」或低骨量。
(2). QCT 测量的骨密度
QCT 可以测量多个部位的骨密度，应用较多的是脊柱和髋部。
表 2 基于腰椎定量 CT 骨密度的诊断标准 
图源：作者整理
基于腰椎 QCT 骨密度的骨质疏松诊断标准是采用腰椎 QCT 骨密度绝对值进行诊断，取 2 个腰椎椎体松质骨骨密度平均值（常用第 1 和第 2 腰椎）。
02. 基于脆性骨折的骨质疏松症诊断
诊断标准：髋部 / 椎体脆性骨折或骨密度测量符合低骨量（-2.5 < T 值 < -1.0）+ 肱骨近端 / 骨盆 / 前臂远端脆性骨折。
注意：对于绝经后女性和老年男性，一旦影像学检查（X 线片、 CT、 MRI 和骨扫描）有明确的脆性骨折征象，无论骨密度结果是否达到骨质疏松诊断标准，即可诊断骨质疏松和骨质疏松性骨折。但是，在发生脆性骨折之前，诊断骨质疏松的主要依据是骨密度「BMD」测量结果。
03. 注意是否有继发因素
诊断骨质疏松症应重视继发因素，对任何患有骨质疏松症患者都应该进行详细的病史询问和仔细的体格检查，并询问是否用过导致骨质疏松的任何药物及是否有可能导致骨质流失的生活方式因素如吸烟、酗酒、缺乏运动和营养不良等。
04. 实验室检查
(1). 一般项目
包括性腺激素、甲状腺功能、皮质醇、电解质、血气分析，肝功能、血沉、血尿轻链、肿瘤标志物等，对于寻找骨质疏松的发生原因、分类、区别原发性骨质疏松症和继发性骨质疏松有重要意义。
(2). 骨代谢生化指标
主要包括钙磷代谢调节指标及骨转换标志物（BTMs）, 可反映骨转换状态，是国际骨质疏松基金会（IOF）推荐使用的监测和随访指标。
① 钙磷代谢指标包括甲状旁腺素（PTH）、降钙素（CT）、维生素 D 及其代谢产物、血钙、血磷指标；对于继发性骨质疏松症的病因诊断及指导用药有重要临床价值。
② BTMs 分为骨形成标志物和骨吸收标志物，目前国际上推荐空腹血清 PINP 和 CTX 分别作为反映骨形成和骨吸收的首选标志物。
骨形成标志物：碱性磷酸酶（ALP）、骨特异性碱性磷酸酶（BALP）、骨钙素（OC）、I 型前胶原羧基末端肽（PICP）/ I 型前胶原氨基末端肽（PINP）、骨保护素（OPG）。
骨吸收标志物：抗酒石酸酸性磷酸酶（TRACP）、I 型胶原羧基末端肽（CTX）、I 型胶原氨基末端肽（NTX）。
BTMs 虽然不能用于骨质疏松症的诊断，但有助于对骨质疏松症进行分型、判断骨转换类型、预测骨丢失速率、评估骨折风险、监测药物疗效及依从性等。
原发性骨质疏松症患者的 BTMs 水平往往正常或轻度升高。如果 BTMs 超过参考范围上限的 1.5 倍，可认为水平明显升高，需排除高转换型继发性骨质疏松症或其他疾病。
3、如何选择治疗方式
骨质疏松症的治疗措施包括基础措施和药物治疗，主要目的是预防骨质疏松症的进一步发展、避免骨质进一步减少，消除可能的骨折危险因素，提高患者的生活质量。
01. 基础治疗纳入全程
(1). 调整生活方式
摄入富含钙质、低盐和适量蛋白质的均衡膳食，充足日照，规律的负重及肌肉力量练习，以减少跌倒和骨折风险；戒烟、限酒、避免过量饮用咖啡和碳酸饮料；避免使用影响骨代谢的药物。
(2). 钙剂和维生素 D 补充剂
成人推荐摄入量为每日 800 mg 元素钙，50 岁及以上女性推荐摄入量为每日 1200 mg[1]。维生素 D3 推荐摄入量为每日 600 IU，当用于骨质疏松症防治时，推荐剂量为每日 1000～2000 IU。
02. 适时选用抗骨质疏松药物
抑制骨吸收药物：双磷酸盐、降钙素、雌激素及选择性雌激素受体调节、RANKL 抑制剂、硬骨抑素单抗；
促骨形成药物：活性维生素 K2、甲状旁腺激素及其类似物（如特立帕肽）；
既抑制骨吸收药物又促骨形成药物：锶盐（雷奈酸锶干混悬剂）。
如何选择取决于临床状态，如患者的年龄和疾病的严重程度、患者的耐药程度、基础疾病等。结合实验室检查可考虑如下用药方式：
(1). 如 I 型胶原羧基末端肽（CTX）↑，说明患者处于高分解状态，需应用抑制破骨细胞功能药物（双磷酸盐，降钙素，雌激素等）；
(2). 如 I 型前胶原氨基末端肽（PINP）↓，说明患者处于低成骨状态，需应用促进成骨细胞功能药物（维生素 K2，特立帕肽等）；
(3). 如 CTX 和 PINP 均在正常范围内，则以用促成骨细胞药物为主，或按序贯用药方案用药。
注意：继发性骨质疏松是由其他疾病或药物等引起的，相比原发性骨质疏松及特发性骨质疏松，继发性骨质疏松由于发病原因明确，除了采取以上治疗措施外，针对病因积极进行干预，骨质疏松会明显改善或痊愈。
4、何时启动治疗
骨质疏松症一旦确诊，即应启动治疗。在启动治疗应先进行骨折风险评估，根据 WHO 推荐的骨折风险预测工具（FRAX），计算患者未来 10 年发生主要骨质疏松性骨折及髋部骨折的概率。
(1). 低骨折风险的患者首先采取上述基础治疗措施。
(2). 如果基础措施不能很好的改善骨质疏松症症状或患者评估阈值为骨折高风险者，需要考虑用抗骨质疏松药物治疗。
临床上已诊断骨质疏松症（即 T 值 ≤ -2.5），经 FRAX 评估其主要部位骨折风险（包括临床性脊椎、前臂或肩部骨折）≥ 20% 或髋部骨折风险 ≥ 3%，视为高危人群，需要进行抗骨质疏松药物干预；
已发生脆性骨折者，则不必再用该工具进行评估，及时开始抗骨质疏松药物治疗。
5、还有 4 个问题需要关注
01. 关于补钙和维生素 D
(1). 钙剂
任何类型的骨质疏松患者均应补充适量钙剂，但补钙并不是越多越好，应测定患者血钙、尿钙水平，结合患者饮食中钙的摄入量综合考虑，高钙血症和高钙尿症时应避免使用钙剂。
(2). 维生素 D
对于正在接受抗骨质疏松治疗的患者，宜将血清 1，25(OH)2D3 的浓度维持在 30 ng/mL 以上，以确保抗骨质疏松药物发挥应有的疗效。不是补得越多越好，研究显示过量补充反而会加速骨质流失。
当血清 1，25(OH)2D3 的浓度超过 40 ～ 45 ng/mL 时，将可能逐渐失去其对骨骼和肌肉的有益作用。
02. 疗程建议
抗骨质疏松药物的疗程应个性化，所有治疗应至少坚持 1 年，且在最初 3 ～ 5 年的治疗期后，应全面评估患者发生骨质疏松性骨折的风险。而骨质疏松治疗成功的标志是骨密度保持稳定或增加，而且没有新发骨折或骨折进展的证据。
03. 骨折后抗骨质疏松药物的选择
骨质疏松性骨折后应积极给予抗骨质疏松药物治疗，很多证据表明使用常规剂量的抗骨吸收药物，包括口服或静脉双膦酸类药物对骨折愈合无明显不良影响。
04. 抗骨质疏松药物联合和序贯治疗
骨质疏松症如同其他慢性疾病一样，不仅需要长期、个性化治疗，也需要药物联合或序贯治疗。联合治疗方案包括同时联合方案及序贯联合方案。
同时联合方案以钙剂及维生素 D 作为基础治疗药物，可与骨吸收抑制剂或骨形成促进剂联合使用，不建议相同作用机制药物联合应用。以下情况要特别考虑序贯联合方案：
某些骨吸收抑制剂治疗失效、疗程过长或存在不良反应时；
骨形成促进剂（PTH 类似物）的推荐疗程仅为 18～24 个月，此类药物停药后应序贯治疗。推荐使用骨吸收抑制剂，以维持骨形成促进剂所取得的疗效。
参考文献：
[1]. 中华医学会, 中华医学会杂志社, 中华医学会全科医学分会, 等. 原发性骨质疏松症基层诊疗指南（实践版 ·2019）[J]. 中华全科医师杂志,2020,19(04): 316-323.
[2]. 张萌萌，张秀珍，邓伟民，等. 骨代谢生化指标临床应用专家共识 ( 2019) [J]. 中国骨质疏松杂志，2019，10（25）：1357-1372.
[3]. 程晓光, 徐文坚, 吴艳, 刘华, 黄晨. 骨质疏松的影像学与骨密度诊断专家共识 [J]. 中国骨质疏松杂志,2020,26(09):1249-1256.
