提要
高钙血症是内分泌临床常见的代谢紊乱之一，轻者可无任何不适，仅是常规筛查中发现，重者可损害全身多个系统，故临床表现多样，无明显特异性。
其常与消化、泌尿、神经等系统疾病混淆而就诊于消化科、肾内科、神经内科、骨科、急诊等科室，容易引起临床误诊，甚至延误患者救治。另外血钙过高，发生危象可严重威胁生命，也是肿瘤、血液科等其他科室要求急会诊的急症之一。
也许你会诊时就遇到这样的病例！
✦ 病例 1
患者，女性，25 岁，「体检发现血钙升高 1 周」入院。科室：内分泌科。电解质：钙 2.98 mmol/L ↑（2.1 ～ 2.60），无机磷 0.70 mmol/L ↓（0.81 ～ 1.65）。PTH 105 pg/mL ↑（15 ～ 65）。甲状腺 B 超：右侧甲状腺下部低回声团，甲状旁腺瘤考虑。
✦ 病例 2
患者，男，54 岁，因「反复恶心伴腹痛 1 月余」入院。科室：消化科。电解质：钙 3.59 mmol/L ↑，无机磷 0.73 mmol/L ↓，PTH 430 pg/mL ↑。甲状腺 B 超：左侧甲状腺下级处囊实性团块。
✦ 病例 3
患者，男，45 岁，因「维持性血透 7 年余，身体瘙痒 1 年余」入院。科室: 肾内科。电解质：钙 2.37 mmol/L ，无机磷 2.28 mmol/L ↑，PTH 340 pg/mL ↑。甲状腺 B 超: 甲状旁腺区低回声团，考虑甲状旁腺增生性结节。
✦ 病例 4
患者，男，59 岁，因「确诊食管癌 7 月余」科室：肿瘤科。电解质：钙 3.27 mmol/L ↑， 无机磷 0.88 mmol/L，PTH 6.42 pg/mL ↓。
✦ 病例 5
患者，男，28 岁，因「确诊急性髓性白血病 1 年余」入院。科室：血液科。电解质：钙 3.53 mmol/L ↑，无机磷 0.77 mmol/L ↓，PTH 3.70 pg/mL ↓。
电解质检验单中，血钙如何看？
成人血清钙正常值 2.25 ～ 2.75 mmol/L，高于 2.75 mmol/L 即为高钙血症。
按血钙升高程度分为轻、中、重度:
轻度高血钙为血总钙值 2.75 ～ 3 mmol/L，中度为 3 ～ 3.5 mmol/L，重度时 ＞ 3.5 mmol/L。
生理情况下，体内钙稳态主要由甲状旁腺激素 PTH、降钙素、1,25 - (OH)₂ D 这三种激素共同调节，参与调节的器官包括骨骼、肠道和肾脏，期间任何一个环节发生异常均可导致高钙血症。
遇到哪些症状，该警惕高血钙？
高钙血症的临床表现累及多个系统，症状的出现与否以及轻重程度与血中游离钙升高的程度、速度及病人的耐受性有关。血钙低于 3 mmol/L，症状常较轻或无症状；血钙 ＞ 3.5 ～ 4.0 mmol/L 时，几乎都有明显的症状，即出现高钙危象。
按系统记忆，事半功倍 ～
「中枢神经系统」高血钙可引起乏力、倦怠、健忘、注意力不集中，严重者出现精神行为异常、惊厥、昏迷等。
「心血管系统」可发生高血压和各种心律失常，心电图表现有 Q-T 间期缩短，ST-T 段改变，若未及时治疗，可发生致命性心律失常。
「消化系统」表现有食欲减退、恶心、呕吐、便秘、甚至麻痹性肠梗阻。易发生消化性溃疡，可引起急性胰腺炎。
「泌尿系统」高血钙可致肾小管损害，肾浓缩功能下降，出现多尿、夜尿增多、脱水。高钙血症可引起肾间质钙盐沉积，导致间质性肾炎、失盐性肾病、尿路感染、肾石病、肾钙盐沉着症甚至肾衰竭。
「骨骼系统」早期仅有疼痛，局部压痛，长期患病可出现椎体压缩、骨骼畸形，易发生病理性骨折。
「肿瘤相关性高钙血症」许多症状缺乏特异性，因此常被误认为原发疾病进展所致或与肿瘤治疗有关。
找到高血钙的病因很关键
引起高钙血症的原因较多，总体可分为 PTH 依赖性和非 PTH 依赖性。PTH 依赖性高钙血症最常见原因为原发性甲状旁腺功能亢进症，而非 PTH 依赖性高钙血症最为常见的原因为恶性肿瘤。此二种病因占总致病因素的 90% 以上。
✦ PTH 依赖性高钙血症
「原发性甲状旁腺功能亢进症」
PTH 升高，通过对骨和肾的作用，导致高血钙和低血磷。原发性甲状旁腺功能亢进症「PHPT」发病原因包括甲状旁腺腺瘤、增生和癌，病变腺体可单发也可多发，其中 85% 的 PHPT 是由单发腺瘤引起的。
「三发性甲状旁腺功能亢进症」
长期低钙或高磷刺激甲状旁腺分泌，最终形成甲状旁腺腺瘤或结节性增生，自主性 PTH 分泌使血钙升高。
「家族低尿钙性高钙血症 FHH」
为常染色体显性遗传病，因钙受体基因发生失活性突变，致 PTH 分泌阈值下调, 在正常 Ca2+ 浓度条件下即刺激 PTH 分泌。
「锂相关性高钙血症」可能与锂盐升高了 PTH 分泌的调定点有关。
✦ 非 PTH 依赖性高钙血症
「恶性肿瘤相关性高钙血症」
高钙血症是一种常见的伴瘤内分泌综合征。恶性肿瘤产生高钙血症常见于肺、肝、乳腺和卵巢等肿瘤的溶骨性转移以及肿瘤如肺癌、肾癌等分泌 PTH 相关蛋白（PTHrP），可与成骨细胞的 PTH 受体结合，加强破骨细胞分化，促进骨吸收及高钙血症的发生。
「内分泌疾病」
包括甲状腺功能亢进症、肾上腺皮质功能不全、嗜铬细胞瘤、血管活性肠肽分泌瘤「VIP 瘤」以及肢端肥大症等。
甲状腺功能亢进症引起高钙血症的原因主要是甲状腺激素可以使骨吸收增加致使血钙水平升高。肾上腺皮质对抗维生素 D 的作用减退引起功能性高维生素 D 血症性高血钙。
「肉芽肿疾病」
包括结节病、组织胞浆病、结核等。高钙血症与维生素 D 代谢代谢的调节机制发生障碍有关。
「药物」
包括维生素 A 、维生素 D、 噻嗪类利尿剂 、氨茶碱。维生素 D 使肠钙吸收和骨吸收增加。噻嗪类利尿剂可抑制尿钙排泄，增加钙的重吸收。
「肾脏疾病」
急性肾衰时，1,25 - (OH)₂ D₃ 水平升高及异位沉积的钙盐释放致高血钙。
慢性肾衰时，因发生继发性甲旁亢、三发性甲旁亢，及维生素 D 过量或中毒，及长期使用噻嗪类利尿剂等致高血钙。
「Williams 综合症」
少见的遗传病，与 7 号染色体上弹性蛋白基因及其它基因的缺失有关。高钙血症多发生于 4 岁以前小儿，常伴有其它先天性缺陷，如生长发育迟缓、智能低下、下颌骨发育不全、脊柱侧凸、主动脉瓣狭窄等。
「Janse 病」
干端软骨发育不良症，少见的遗传病。是 PTH/PTHrP 受体基因的活化性点突变所致。在幼儿表现身材短小、软骨发育不良和高钙血症。
「制动」
缺乏骨骼肌对骨骼的牵拉作用和体重对脊柱和下肢的压力刺激，使骨吸收超过骨形成，引起高钙血症。
「乳碱综合征」
消化性溃疡患者长期服用乳制品及碱性药物可引起高血钙、代谢性碱中毒、钙沉积。
高钙血症，如何诊断、鉴别？
第一步检验离子钙，明确诊断
明确有无血钙升高，需多次重复血钙测定，以除外实验室误差、止血带绑扎时间过长、血液浓缩、血浆蛋白升高对钙测定值的影响。临床上为了排除干扰，常选择测定离子钙或者同时测定血清白蛋白。
第二步病因入手，鉴别诊断
确立高钙血症诊断后，再从病因角度进行鉴别诊断，需综合分析患者的病史，包括症状、体征、实验室的相关检查、影像学等特殊检查结果，以及家族史、用药史。血 PTH 的测定对鉴别诊断有帮助。
１、PTH 值高
则考虑为 PHPT，及三发性甲状旁腺功能亢进症、家族性低尿钙高血钙综合征，但需注意除外罕见的恶性肿瘤异位分泌 PTH。
２、PTH 值低
则需根据病史、体征、各种实验室检查以及影像学检查仔细筛查恶性肿瘤，确定是否为结节病或维生素 D 中毒等其他少见原因导致的高钙血症。进一步的检查可考虑：PTHrP，25 - (OH) D，1,25 - (OH)₂ D。
✦ PTHrP 升高常由实体恶性肿瘤过度分泌而来，不同于 PTH，PTHrP 不诱导 25 - (OH) D 向 1,25 - (OH)₂ D 的转换。
✦ PTHrP 未升高，则血 25 - (OH) D 和 1,25 - (OH)₂ D 需被测定。
① 血 25 - (OH) D 显著升高可见于维生素 D 中毒的患者。
② 血 1,25 - (OH)₂ D 升高可见于肉芽肿性疾病和淋巴瘤等引起肾外 25 - (OH) D 羟化增多的疾病。
③ 若均为阴性结果「PTHrP，25 - (OH) D，1,25 - (OH)₂ D 三者均无异常」，需进步检测血清蛋白电泳和甲状腺功能、维生素 A 等，以鉴别可引起高钙血症的其他如多发性骨髓瘤、甲亢、维生素 A 中毒等。
图释：鉴别诊断流程见图「注：CaSR 钙敏感受体」
图源：谷伟军. 内分泌相关高钙血症的临床对策. 药物与临床
高钙血症，该如何治疗？
高钙血症是多种疾病的并发症，治疗主要是针对病因处理，控制原发病如手术、化疗、放疗等、立即停止使用导致高血钙的药物、制动患者尽可能增加负重锻炼等。对高钙血症的治疗取决于血钙水平和临床症状。
通常对轻度高血钙，无临床症状的患者，可暂不予以处理。
对有症状、体征的中度高血钙患者，需立即进行治疗。血清钙＞3. 5 mmol/l，可严重威胁生命，称高钙危象，应予以紧急处理降低血钙，维持体内内环境的稳定，减少并发症，为原发病的治疗争取机会。
1、先扩容、再速尿，促进尿钙排泄。
✦ 首先使用生理盐水补充细胞外液容量
急性高钙血症的患者常常由于恶心呕吐有显著的容量不足，伴随过多钙对肾脏引起的多尿，无论何种原因引起的高血钙，均需首先使用生理盐水补充细胞外液容量。可根据失水情况决定补液量，危象时 24 小时可给与 4000 ～ 6000 mL。
生理盐水的补充一方面可以纠正脱水，另一方面通过增加肾小球钙的滤过率以及降低肾脏近、远曲小管对钠和钙的重吸收，增加尿钙排泄。补水时应严密监测电解质和心功能情况。
✦ 待细胞外液容量补足后可使用呋塞米 (速尿)
速尿可作用于肾小管髓袢升支粗段，抑制钠和钙的重吸收，促进尿钙排泄，同时防止细胞外液容量补充过多。
速尿应用剂量为 20 ～ 80 mg 静脉注射，因同时导致钾与镁的丢失，应由需注意补充水和电解质，尽可能监测中心静脉压、血及尿电解质以防止发生水、电解质紊乱。噻嗪类利尿药可减少肾脏钙的排泄，加重高血钙，故禁用。
✦ 利尿剂常与抗骨吸收药物一同使用
一般仅用 1～3d，在抗骨吸收药物起效后即可停用。
2、抗骨质吸收药物如何选？怎么用？
✦ 二磷酸盐
其能抑制破骨细胞的活性，促进破骨细胞凋亡，减少肿瘤因子的释放，使 PHrP 释放减少，降低血钙，减轻骨痛，抑制肿瘤在骨组织中的浸润。
高钙血症一经诊断明确，必须尽早开始使用，因为二磷酸盐起效需 2 ～ 4d，达到最大效果需 4 ～ 7d，60% ～ 70% 患者血钙能降至正常水平，效果可持续 1～3 周。
治疗剂量：可使用帕米膦酸钠 60 mg 静脉输注，也可用唑来膦酸钠 4 mg 静脉输注。
✦ 降钙素
其作用具有促进尿钙排出和抗骨质吸收的双重作用，起效快，但效果不及二磷酸盐显著，且维持时间短。
使用降钙素 2 ～ 6 h 内血钙可平均下降 0.5 mmol/L，但不能使大多数患者的血钙水平降至正常。可与二磷酸盐和静脉输液一起作为初始治疗阶段的辅助治疗，与二磷酸盐联合使用能够更迅速和大幅度地降低血钙水平。
治疗剂量：鲑鱼降钙素 2 ～ 8 IU/kg，鳗鱼降钙素 0.4 ～ 1.6 IU/kg，每 6 小时 1 次，肌肉或皮下注射，每 6 ～ 12 小时重复注射，但在 24 ~ 48 h 后会出现快速耐受。
✦ 糖皮质激素
通过多种途径达到降血钙的目的，抑制肠钙吸收，增加尿钙排泄。
可用于治疗血液系统肿瘤如淋巴瘤和多发性骨髓瘤导致的高血钙，也用于维生素 D 和 A 中毒或肉芽肿病导致的血钙升高。通常对实体瘤或原发性甲旁亢引发的高血钙无效。
治疗剂量：常为氢化可的松 200 ～ 300 mg/d 静脉点滴，共用 3 ~ 5 天。但起效慢，维持时间短，因而常与其他降钙药合用。
✦ 西那卡塞（cinacalcet）
西那卡塞被称为拟钙剂的新一类化合物中第一个药物, 能激活甲状旁腺中的钙受体，从而降低甲状旁腺素的分泌，降低体内，钙和磷的含量。
用于治疗慢性肾脏病透析患者的继发性甲状旁腺功能亢进；无法手术治疗的甲状旁腺癌患者的高钙血症。
✦ 狄诺塞麦 / 地诺单抗（Denosumab）
狄诺塞麦 / 地诺单抗是一种单克隆抗体（骨吸收抑制剂），其特异性靶向核因子 κB 受体活化因子配体, 抑制破骨细胞活化和发展，减少骨吸收，增加骨密度。
适用于实体瘤骨转移、骨巨细胞瘤、恶性高血钙。
✦ 其它
使用低钙或无钙透析液进行腹透或血透，治疗肾功能不全引起的高钙危象，可达到迅速降低血钙的目的。还有卧床的患者应尽早活动，以避免和缓解长期卧床造成的高钙血症。
策划 | 琦敏
投稿 | meiqimin@dxy.cn
题图 | 站酷海洛
参考文献：
高钙血症诊治指南廖二元 莫朝辉.
内分泌学. 人民卫生出版社。谷伟军.
内分泌相关高钙血症的临床对策. 药物与临床。2014.(11).1:12-16.
Patrick R, Antonello P, Mitchell Hm. Approach to Diagnosis and Treatment of Hypercalcemia in a Patient With Malignancy. Am J Kidney Dis, 2014;63(1):141-147.
