美国糖尿病学会（ADA）制定的《糖尿病医学诊疗标准（Standards of Medical Care in Diabetes）》是指导糖尿病医生临床实践的重要指南之一。
根据 2020 ADA 指南推荐，2 型糖尿病（T2DM）患者的初始治疗应首选二甲双胍；并且，若患者能够耐受且无禁忌证，二甲双胍应一直保留在治疗方案中。同时，2020 ADA 指南还强调，对于 T2DM 患者，无论是否合并动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）、心力衰竭（HF）、慢性肾脏疾病（CKD），二甲双胍都应作为一线首选。
如果你有关注过降糖药物，或许会知道这款叫做二甲双胍的药物，并不是近几年才涌现的新药——事实上，这款药物首次被提及有治疗糖尿病的效果可以追溯到 17 世纪 [1]，而被应用于临床也有超过 60 多年的历史。
为什么这样一款「年过半百」的老药，至今仍能够得到权威指南的推荐，在五花八门的降糖新药中脱颖而出，稳居 C 位呢？
历久弥「心」：老药二甲双胍与 T2DM 治疗新理念不谋而合
这与近年来，二甲双胍在降糖外等多个疾病领域治疗前景不断被挖掘、相关研究数量增长密不可分，如癌症治疗、抗衰老、心血管疾病、多囊卵巢综合征等。
另一方面，随着对糖尿病的认识不断加深，糖尿病的治疗理念已经从既往的「单纯降糖」，转变为了「心血管获益」，也更加关注对靶器官的保护作用。由于二甲双胍上市多年，它的心血管获益作用已经在过去 60 多年里积累了大量的临床证据，其心血管获益证据覆盖人群也是相当广泛的。
循证 60 年：二甲双胍的心血管获益证据充分
首个证实二甲双胍具有心血管获益作用的是 UKPDS 研究。根据 UKPDS 研究在 1977 年至 1997 年间的随访结果，相较于与采用饮食控制的传统治疗组，使用二甲双胍治疗可以使糖尿病糖尿病相关的死亡降低 42%，全因死亡降低 36%，心肌梗死降低 39%[2]。
更重要的是，在 UKPDS 研究结束后的 10 年随访中，各临床终点事件发生风险仍显著下降，生存获益也继续维持，说明二甲双胍具有心血管保护的延续效应。
而大型临床试验 HOME 研究则提示，与单纯胰岛素治疗相比，胰岛素联合二甲双胍治疗 4.3 年后，T2DM 患者的大血管事件相对风险降低 39%[3]。
在中国人群中，二甲双胍的心血管获益效果更加引人注目。根据 SPREAD 研究结果 [4]，在平均 5 年的随访中，二甲双胍治疗显著降低了主要心血管事件的发生；在合并心血管疾病的 T2DM 患者中，与格列吡嗪相比，二甲双胍可使心血管事件复合终点风险降低 46%。
另一项回顾性、倾向评分匹配的中国队列研究，对 3400 名使用二甲双胍联合生活方式干预的 T2DM 患者与 3400 名仅采用生活方式干预患者进行了为期 5 年的随访，评估了二甲双胍单药治疗对全因死亡率和心血管疾病事件的影响 [5]。根据研究结果，二甲双胍治疗可降低 29.5%～35.5% 的全因死亡（p = 0.007）、心血管疾病（p<0.001）、冠心病（p = 0.004）和卒中（p = 0.024）风险。
在 CKD 患者中，TREAT 研究事后分析 [6] 也证实了二甲双胍可以安全地用于 T2DM 合并 CKD 患者，能够降低 CKD 3 期患者的全因死亡、与心血管相关的死亡以及心血管疾病的风险。
结语
虽然二甲双胍应用于临床早在半个世纪以前，但历经 60 余年，依托充分的循征证据，二甲双胍仍被各大权威指南推荐为 T2DM 患者的一线首选治疗药物；且其心血管获益作用在各类糖尿病人群及 CVOT 中都得到充分验证。
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参考资料
[1] 付炎, 等. 天然药物化学史话：二甲双胍 60 年——山羊豆开启的经典降糖药物 [J]. 中草药. 2017; 48(22):4591-4600.
[2]Holman RR, Paul SK, Bethel MA, Matthews DR, Neil HA. 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008;359(15):1577-1589.
[3]Kooy A, de Jager J, Lehert P, et al. Long-term effects of metformin on metabolism and microvascular and macrovascular disease in patients with type 2 diabetes mellitus. Arch Intern Med. 2009;169(6):616-625.
[4]Hong J, Zhang Y, Lai S, et al. Effects of metformin versus glipizide on cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and coronary artery disease. Diabetes Care. 2013;36(5):1304-1311.
[5]Fung CS, Wan EY, Wong CK, Jiao F, Chan AK. Effect of metformin monotherapy on cardiovascular diseases and mortality: a retrospective cohort study on Chinese type 2 diabetes mellitus patients. Cardiovasc Diabetol. 2015;14:137.
[6]Charytan DM, Solomon SD, Ivanovich P, et al. Metformin use and cardiovascular events in patients with type 2 diabetes and chronic kidney disease. Diabetes Obes Metab. 2019;21(5):1199-1208.
