人类和糖尿病（DM）的抗争历史，最早可以追溯到西元一千五百年前的古埃及。但直到 1922 年，胰岛素才首次被应用于 DM 患者的治疗中，而两位发现胰岛素的加拿大医学家弗雷德里克·格兰特·班廷爵士（Sir Frederick Grant Banting）和约翰·詹姆士·理察·麦克劳德（John James Richard Macleod）也在 1923 年获得了诺贝尔生理学和医学奖。
DM 治疗 1.0 到 2.0：跳出降糖局限，关注心血管获益
随着对 DM 发病机制认识的不断深入，胰岛素治疗 DM 的局限性开始显现。确切的说，胰岛素能够治疗的主要是由于胰岛素不能正常分泌导致的 DM，并不能够照顾到所有的 DM 患者。
另一方面，DM 患者体内长期高血糖状态带来的损害并不仅仅局限在单一器官，而会随着大、微血管的结构及血液动力学改变，影响到全身多处靶器官的正常形态和功能。与没有 DM 的患者相比，患有 2 型糖尿病（T2DM）的患者发生心血管事件和心血管死亡的风险更高。最新研究显示，T2DM 患者的颈动脉内膜中膜厚度（IMT）增加 0.13 mm，心血管风险会增加近 40%[1]。心血管事件是导致 T2DM 患者重要的合并症和致死的主要原因。
加之， 2008 年美国食品药品监督管理局（FDA）出台了评估新型降糖药物心血管安全性的行业指南，DM 的治疗正式开始由「单纯控糖」转向寻求「心血管获益」。
DM 治疗 2.0 到 3.0：关注心肾获益，让高危患者管理事半功倍
在过去的十多年里，多种降糖药物按照 FDA 指南要求进行了上市前或上市后的 CVOT 研究，这些试验披露的结果推动了过去十多年中内分泌及心血管领域重要国际指南的更新，并显著改变了 T2DM 合并心血管疾病或高危因素患者的治疗路径，让 DM 治疗完成了从 2.0 版本的「聚焦心血管获益」到 3.0 版本的「关注心肾获益」。之所以会出现这样的变化，与近年来的临床现实以及微血管病变领域的研究深入密不可分。目前，DM 已超过慢性肾小球肾炎成为中国 CKD 的首要病因 [2]。并且，当 DM 患者合并 DKD 后，心血管风险显著升高；而包括中国人群在内的大量研究表明，随着 eGFR 下降或尿白蛋白/肌酐比值（UACR）增加，DM 患者心血管事件、心血管相关死亡风险显著升高，而降低 UACR 可使心血管风险下降。
因此， SGLT-2 抑制剂等具有心肾获益的药物也开始崭露头角。在 2020 ADA 指南和 2019 ESC-EASD 共识中，明确推荐了将 SGLT-2 抑制剂用于 ASCVD 或高危风险、心力衰竭（HF）、慢性肾脏疾病（CKD）、超重肥胖的患者。
从循证证据来看，以卡格列净为代表的 SGLT-2 抑制剂，已在多项研究中取得了令人瞩目的心肾获益结果。CANVAS 研究显示，卡格列净联合标准治疗，可将合并 HF 的 T2DM 患者的心血管死亡或因 HF 住院的风险降低 39%[3]。
在首个降糖药的肾脏结局研究 CREDENCE 研究中，与安慰剂相比，卡格列净治疗可在 T2DM 合并 CKD 患者中降低 30% 的肾脏复合硬终点的发生风险，包括终末期肾病、血清肌酐倍增、肾脏或心血管死亡 [4]；同时，卡格列净还显著降低白蛋白尿（UACR）、延缓 eGFR 进展。且这种心肾获益作用在 CREDENCE 亚组中也到了进一步证实 [5]。
结语
近年来，基于循证医学证据的陆续公布，国内外指南也在不断更新，对 DM 的治疗已不在局限于「降糖控糖」本身，而是先后发展进入到「心血管获益」、「心肾获益」时代。多项研究表明，以卡格列净为代表的新型降糖药物 SGLT-2 抑制剂在心血管疾病一级和二级预防中具有心肾代谢全面获益的一致性。
现场提问
CREDENCE 研究对于 DKD 治疗有哪些意义？
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参考资料
[1]Strain WD, Paldánius PM. Diabetes, cardiovascular disease and the microcirculation. Cardiovasc Diabetol. 2018;17(1):57.
[2]Wang F, Yang C, Long J, et al. Executive summary for the 2015 Annual Data Report of the China Kidney Disease Network (CK-NET) [published correction appears in Kidney Int. 2019 Aug;96(2):525]. Kidney Int. 2019;95(3):501-505.
[3]Rådholm K, Figtree G, Perkovic V, et al. Canagliflozin and Heart Failure in Type 2 Diabetes Mellitus: Results From the CANVAS Program. Circulation. 2018;138(5):458-468.
[4]Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, et al. Canagliflozin and Renal Outcomes in Type 2 Diabetes and Nephropathy. N Engl J Med. 2019;380(24):2295-2306.
[5]Mahaffey KW, Jardine MJ, Bompoint S, et al. Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Outcomes in Type 2 Diabetes Mellitus and Chronic Kidney Disease in Primary and Secondary Cardiovascular Prevention Groups. Circulation. 2019;140(9):739-750.
