齐林教授:征战血糖金三角:看老将如何以一当三

2020-09-01 10:02 来源:丁香园 作者:
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在血糖控制中,大家最熟悉的主要有两项指标:糖化血红蛋白(HbA1c)和餐后血糖(PPG)。目前大多数指南都建议,将患者 HbA1c 水平维持在 7% 以下,以实现长期血糖控制。

如果血糖控制不佳,不仅可能出现神经系统病变、肾功能衰竭、视力减退、大血管病变等并发症,造成失明、截肢等严重后果;还会导致患者心理负担,与疾病相互促进和影响。有研究指出,抑郁症在  1  型糖尿病(T1DM)和  2 型糖尿病(T2DM)患者中的发病率是普通人群的两倍,且糖尿患者一旦出现抑郁,更容易导致预后不良 [1]

但另一项极易被忽视的指标——空腹血糖(FPG),实际上也在不同程度上影响着 HbA1c 和 PPG 水平,三者共同构成了「血糖管理金三角」。

关注「血糖管理金三角」,降糖获益 1+1+1>3

既往研究显示,HbA1c 超过 8%,达到 9% 及以上时,FPG 在不同 HbA1c 中的贡献比可以达到 50%,甚至是 70% 以上;而 HbA1c 在 7% 以下时,FPG 影响才相对减少 [2]。另一项针对中国 T2DM 患者的研究显示,即使 HbA1c 低于 6.5% 时,FPG 的贡献度仍然接近 60%。

在 PPG 的变化中,也少不了 FPG。通俗地说,PPG 高低浮动其实是建立在血糖水平高这一基本现实之上的,是在 FPG 基础上的「水涨船高」。因此,如果能先把  FPG  降至正常水平,PPG 也就更容易被把控。 

二甲双胍管理「血糖管理金三角」,不止于「三」

那么,在目前的降糖药中,有没有能同时控制「黄金三角」,尤其  FPG 的药物呢?

早在 1995 年, DeFronzo 的经典研究就已经从临床角度证实了二甲双胍的强效降糖作用 [3]。该研究显示,与安慰剂相比,二甲双胍单药治疗 T2DM 患者 29 周后,FPG 显著降低了 3.2 mmol/L,PPG 则降低了 4.0 mmol/L,二者的变化最终促使 HbA1c 也显著降低 1.8%(P<0.001)。

值得注意的是,该研究还发现,接受二甲双胍治疗的患者,其血浆总浓度、低密度脂蛋白、胆固醇和甘油三酯浓度也都有统计学显著下降。从某种程度来说,心血管获益也算是「初现端倪」。

这一获益作用在近年来多个不同证据级别研究已经得到证实。二甲双胍的心血管获益机制包括:改善内皮功能和一氧化氮生成、减少在动脉粥样硬化斑块中活化巨噬细胞的脂质摄取、激活肝细胞的腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)通路等多种方式,产生对动脉粥样硬化的预防作用 [4]

尤其是, AMPK 通路的激活能够从源头来改变糖尿病的代谢异常,包括减少肝糖输出、促进葡萄糖的摄取利用、改善胰岛素抵抗,进而在  T2DM 患者中实现心血管保护作用 [5]

因此,在 2019 年美国心脏病学院(ACC)/美国心脏协会(AHA)发布的《心血管疾病一级预防指南》中,二甲双胍便被推荐作为  HbA1c 超过 6.5%  的 T2DM 患者改善血糖控制和降低心血管(CVD)风险的一线治疗药物。在 2020 ADA 指南中,更是强调了无论患者是否存在 ASCVD 风险,二甲双胍均是 T2DM 药物起始治疗的首选。

结语

尽管二甲双胍在人类临床应用可以追溯到  1950  年代,但随着近年来有关二甲双胍具有心脏保护作用的研究开展,二甲双胍的应用已经逐步覆盖糖尿病发展的各个阶段,从糖尿病前期、新诊断和既往 T2DM 患者,到合并 CVD 病史的 T2DM 患者。在多项指南中,二甲双胍均被推荐作为 T2DM 药物起始治疗的首选。


现场提问

  1. 二甲双胍长期服用是否有副作用?

  2. 是否有二甲双胍降低尿酸的循证证据?

  3. 二甲双胍治疗卵巢综合征会提高受孕的机会,是因为降低了血糖吗?


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参考文献

[1]Moulton CD, et al. The link between depression and diabetes: the search for shared mechanisms. Lancet Diabetes Endocrinol. 2015;3(6):461-471.

[2]Monnier L, et al. Contributions of fasting and postprandial plasma glucose increments to the overall diurnal hyperglycemia of type 2 diabetic patients: variations with increasing levels of HbA(1c). Diabetes Care. 2003;26(3):881-885.

[3]DeFronzo RA, et al. Efficacy of metformin in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus. The Multicenter Metformin Study Group. N Engl J Med. 1995;333(9):541-549.

[4]Jenkins AJ, et al. Metformin, lipids and atherosclerosis prevention. Curr Opin Lipidol. 2018;29(4):346-353.

[5]Markowicz-Piasecka M, et al. Is Metformin a Perfect Drug? Updates in Pharmacokinetics and Pharmacodynamics. Curr Pharm Des. 2017;23(17):2532-2550. 

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编辑: 李晓明

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