在血糖控制中，大家最熟悉的主要有两项指标：糖化血红蛋白（HbA1c）和餐后血糖（PPG）。目前大多数指南都建议，将患者 HbA1c 水平维持在 7% 以下，以实现长期血糖控制。
如果血糖控制不佳，不仅可能出现神经系统病变、肾功能衰竭、视力减退、大血管病变等并发症，造成失明、截肢等严重后果；还会导致患者心理负担，与疾病相互促进和影响。有研究指出，抑郁症在 1 型糖尿病（T1DM）和 2 型糖尿病（T2DM）患者中的发病率是普通人群的两倍，且糖尿患者一旦出现抑郁，更容易导致预后不良 [1]。
但另一项极易被忽视的指标——空腹血糖（FPG），实际上也在不同程度上影响着 HbA1c 和 PPG 水平，三者共同构成了「血糖管理金三角」。
关注「血糖管理金三角」，降糖获益 1+1+1>3
既往研究显示，HbA1c 超过 8%，达到 9% 及以上时，FPG 在不同 HbA1c 中的贡献比可以达到 50%，甚至是 70% 以上；而 HbA1c 在 7% 以下时，FPG 影响才相对减少 [2]。另一项针对中国 T2DM 患者的研究显示，即使 HbA1c 低于 6.5% 时，FPG 的贡献度仍然接近 60%。
在 PPG 的变化中，也少不了 FPG。通俗地说，PPG 高低浮动其实是建立在血糖水平高这一基本现实之上的，是在 FPG 基础上的「水涨船高」。因此，如果能先把 FPG 降至正常水平，PPG 也就更容易被把控。
二甲双胍管理「血糖管理金三角」，不止于「三」
那么，在目前的降糖药中，有没有能同时控制「黄金三角」，尤其 FPG 的药物呢？
早在 1995 年， DeFronzo 的经典研究就已经从临床角度证实了二甲双胍的强效降糖作用 [3]。该研究显示，与安慰剂相比，二甲双胍单药治疗 T2DM 患者 29 周后，FPG 显著降低了 3.2 mmol/L，PPG 则降低了 4.0 mmol/L，二者的变化最终促使 HbA1c 也显著降低 1.8%（P<0.001）。
值得注意的是，该研究还发现，接受二甲双胍治疗的患者，其血浆总浓度、低密度脂蛋白、胆固醇和甘油三酯浓度也都有统计学显著下降。从某种程度来说，心血管获益也算是「初现端倪」。
这一获益作用在近年来多个不同证据级别研究已经得到证实。二甲双胍的心血管获益机制包括：改善内皮功能和一氧化氮生成、减少在动脉粥样硬化斑块中活化巨噬细胞的脂质摄取、激活肝细胞的腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）通路等多种方式，产生对动脉粥样硬化的预防作用 [4]。
尤其是， AMPK 通路的激活能够从源头来改变糖尿病的代谢异常，包括减少肝糖输出、促进葡萄糖的摄取利用、改善胰岛素抵抗，进而在 T2DM 患者中实现心血管保护作用 [5]。
因此，在 2019 年美国心脏病学院（ACC）/美国心脏协会（AHA）发布的《心血管疾病一级预防指南》中，二甲双胍便被推荐作为 HbA1c 超过 6.5% 的 T2DM 患者改善血糖控制和降低心血管（CVD）风险的一线治疗药物。在 2020 ADA 指南中，更是强调了无论患者是否存在 ASCVD 风险，二甲双胍均是 T2DM 药物起始治疗的首选。
结语
尽管二甲双胍在人类临床应用可以追溯到 1950 年代，但随着近年来有关二甲双胍具有心脏保护作用的研究开展，二甲双胍的应用已经逐步覆盖糖尿病发展的各个阶段，从糖尿病前期、新诊断和既往 T2DM 患者，到合并 CVD 病史的 T2DM 患者。在多项指南中，二甲双胍均被推荐作为 T2DM 药物起始治疗的首选。
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参考文献
[1]Moulton CD, et al. The link between depression and diabetes: the search for shared mechanisms. Lancet Diabetes Endocrinol. 2015;3(6):461-471.
[2]Monnier L, et al. Contributions of fasting and postprandial plasma glucose increments to the overall diurnal hyperglycemia of type 2 diabetic patients: variations with increasing levels of HbA(1c). Diabetes Care. 2003;26(3):881-885.
[3]DeFronzo RA, et al. Efficacy of metformin in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus. The Multicenter Metformin Study Group. N Engl J Med. 1995;333(9):541-549.
[4]Jenkins AJ, et al. Metformin, lipids and atherosclerosis prevention. Curr Opin Lipidol. 2018;29(4):346-353.
[5]Markowicz-Piasecka M, et al. Is Metformin a Perfect Drug? Updates in Pharmacokinetics and Pharmacodynamics. Curr Pharm Des. 2017;23(17):2532-2550.
