在临床中，糖尿病（DM）和心力衰竭（HF）总是「相生相伴」：HF 患者中普遍合并高血糖，DM 患者中的 HF 患病率也很高。
其实，早在 1974 年的 Framingham 研究中，就已经明确确立了 DM 与 HF 的流行病学关联，男性 DM 患者的 HF 风险会升高 2.4 倍，而女性则会增加 5 倍。在排除了有既往冠状动脉性心脏病或风湿性心脏病的患者之后，DM 男性和女性患者发生 HF 的相对风险仍然高达 3.8 和 5.5[1]。
在 2015 年《Lancet（柳叶刀）》刊载的另一则研究中，二者的这种「致命纠缠」也更加明确：DM 和非 DM 患者的 HF 风险都会随年龄增长而增加，但 DM 患者的 HF 风险始终更高一些 [2]；是非 DM 患者的 2～4 倍 [3]；且这种作用独立于冠状动脉性心脏病和高血压。此外，有研究表明，DM 还可能导致心肌病的发生。
因此，如何能解开和应对二者的「致命联系」，是每一个心内科医生都可能面临的难题。
化解「致命纠缠」，老药「捉襟见肘」
在高血糖增加 HF 风险的多种机制中，能量代谢和血流动力学因素改变，被认为是在 DM 患者中导致 HF 的主要病因 [4]；特别是胰岛素抵抗及高胰岛素血症，容易引起水钠潴留，显著增加 HF 的风险 [5]。
但现实是，除二甲双胍外，传统降糖药没有心血管获益，甚至有些增加 HF 风险 [6]。究竟有没有更好的 DM 并 HF 患者的管理模式呢？
「新人」拆招，理念变迁化难题
随着 SGLT2 抑制剂的出现，以及心血管和肾脏结局相关研究进展，答案出现了。
随着 DM 并 HF 的治疗理念变迁，近年来，各国 DM 和心血管指南也都进行了更新，将 SGLT2 抑制剂作为预防和延缓 HF 的标准治疗药物。在最新的 2020 版 ADA 指南中，也进一步强调了心肾获益的重要性，明确「对于合并动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD），或心血管风险高危、慢性肾脏病（CKD）及 HF 患者：无论糖化血红蛋白（HbA1c）基线水平及目标值如何，应联合优选 SGLT2 抑制剂等有明确心肾获益的降糖药物」。
为什么 SGLT2 抑制剂能得到诸多指南的青睐呢？
SGLT2 抑制剂在 HF 获益方面的循证进展
以 SGLT2 抑制剂代表药物卡格列净为例。
CANVAS 研究 [7] 是一项纳入随机、多中心、双盲、平行、安慰剂对照研究，覆盖了 30 个国家或地区 667 个中心，共纳入了 10142 例伴有高危心血管危险因素的 T2DM（2 型糖尿病）患者，包括 CANVAS（n = 4330）和 CANVAS-R（n = 5812）两项试验。CANVAS 试验中，患者被随机分配接受 100 mg、300 mg 卡格列净或安慰剂组治疗；CANVAS-R 试验中，患者则是接受了起始剂量 100 mg/天的卡格列净治疗，在 13 周时，可选择性增至 300 mg 或接受安慰剂。主要研究结局为心血管死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中。
结果显示，接受卡格列净治疗的患者心血管复合终点发生率降低 14%；与安慰剂组相比，卡格列净治疗组 HF 住院风险减少 33%、肾脏复合结局风险降低 40%。在亚组结果中 [8]，这种改善作用对于有 HF 病史的患者心血管死亡或住院 HF 的益处可能更大，显著降低了高达 39% 的心血管死亡或 HF 住院风险，在 HFrEF 与 HFpEF 人群中的 HF 获益，也显示了一致性。
而在首个降糖药的肾脏结局研究 CREDENCE 研究 [9]，则展现了卡格列净在 T2DM 合并 CKD 患者中的 HF 获益：显著降低 20% 的 MACE 风险和 39% 的 HF 风险。CREDENCE 亚组 [10] 分析显示，无论 CVD 一级/二级预防人群，卡格列净均显示一致性的 HF 获益。
无独有偶。在另一项纳入了 70 多万患者的真实世界研究 OBSERVE-4D [11] 中，卡格列净的改善作用则更加惊人：与非 SGLT2 抑制剂相比，卡格列净可降低 HF 住院风险 61%。
结语
DM 并 HF 的治疗和管理，是每一个心内科医生都可能面临的难题。卡格列净的显著心血管获益奠定了 DM 及心血管领域 HF 管理新模式，在 T2DM 人群的 HF 获益证据多且充分。
现场提问
1、卡格列净治疗 T2DM，心衰获益的潜在机制可能是什么？
2、DM 并 HF 患者，使用卡格列净，应如何平衡液体摄入？
3、SGLT2 抑制剂对于 EF 值大于 45 的患者，有心衰获益吗？
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参考文献
[1]Kannel WB, Hjortland M, Castelli WP. Role of diabetes in congestive heart failure: the Framingham study. Am J Cardiol. 1974;34(1):29-34.
[2]Gilbert RE, Krum H. Heart failure in diabetes: effects of anti-hyperglycaemic drug therapy. Lancet. 2015;385(9982):2107-2117.
[3]Dunlay SM, Givertz MM, Aguilar D, et al. Type 2 Diabetes Mellitus and Heart Failure, A Scientific Statement From the American Heart Association and Heart Failure Society of America [published correction appears in J Card Fail. 2019 Oct;25(10):851]. J Card Fail. 2019;25(8):584-619.
[4]Sattar N, McGuire DK. Pathways to Cardiorenal Complications in Type 2 Diabetes Mellitus: A Need to Rethink. Circulation. 2018;138(1):7-9.
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[6]Garber AJ, Handelsman Y, Grunberger G, et al. CONSENSUS STATEMENT BY THE AMERICAN ASSOCIATION OF CLINICAL ENDOCRINOLOGISTS AND AMERICAN COLLEGE OF ENDOCRINOLOGY ON THE COMPREHENSIVE TYPE 2 DIABETES MANAGEMENT ALGORITHM - 2020 EXECUTIVE SUMMARY. Endocr Pract. 2020;26(1):107-139.
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[8]Rådholm K, Figtree G, Perkovic V, et al. Canagliflozin and Heart Failure in Type 2 Diabetes Mellitus: Results From the CANVAS Program. Circulation. 2018;138(5):458-468.
[9]Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, et al. Canagliflozin and Renal Outcomes in Type 2 Diabetes and Nephropathy. N Engl J Med. 2019;380(24):2295-2306.
[10]Mahaffey KW, Jardine MJ, Bompoint S, et al. Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Outcomes in Type 2 Diabetes Mellitus and Chronic Kidney Disease in Primary and Secondary Cardiovascular Prevention Groups. Circulation. 2019;140(9):739-750.
[11]Ryan PB, Buse JB, Schuemie MJ, et al. Comparative effectiveness of canagliflozin, SGLT2 inhibitors and non-SGLT2 inhibitors on the risk of hospitalization for heart failure and amputation in patients with type 2 diabetes mellitus: A real-world meta-analysis of 4 observational databases (OBSERVE-4D). Diabetes Obes Metab. 2018;20(11):2585-2597.
